Диссертация (1144749), страница 7
Текст из файла (страница 7)
T., 1996].сигналотСХЯгипоталамуса30Известно, что среди систем, контролирующих продукцию ГнРГ, ведущая рольпринадлежит глутамат- и ГАМК-ергической системам. Электрофизиологические экспериментына мышах позволили установить, что подавляющее большинство постсинаптическихпотенциаловглутаминовойгонадолиберинергическихкислотыиГАМК.нейроновБолеегенерируютсятого,вустановлено,ответчтонадействиеабсолютновсегонадолиберинергические нейроны реагируют на эти две аминокислоты [Herbison A.
E., 2003].Накопленные к настоящему времени сведения о ритмической активности глутамати ГАМК-ергической систем гипоталамуса позволяют рассматривать их как вставочныесистемы, участвующие в передаче циркадианного сигнала от СХЯ гипоталамуса к нейронам,продуцирующим ГнРГ. Показано, что гонадолиберинергические нейроны экспрессируютсубъединицы ГАМК-рецептора типа А и получают синаптические входы от ГАМК-ергическихнейронов. В опытах на овариэктомированных крысах с имплантированными капсуламис эстрадиолом было показано, что в присутствии высокого уровня эстрогена уровень секрецииГАМК в МПО гипоталамуса снижается перед наступлением эстрогениндуцированного пикасекреции ЛГ [Jarry H., Perschl A., Wuttke W., 1988; Jarry H.
et al., 1992]. В опытах на нормальноциклирующих самках крыс [Mitsushima D. et al., 2002] было продемонстрировано повышениесекреции ГАМК в МПО гипоталамуса в день проэструса, предшествующее по времениформированию пика секреции ЛГ. При этом существенным обстоятельством является то,что в день, предшествующий дню проэструса, то есть когда нормально циклирующее животноенаходится на стадии диэструса-2 и уже имеется тенденция к повышению уровня эстрадиолав крови [Smith M. S., Freeman M.
E., Neill J. D., 1975], наблюдаются менее выраженный подъеми, в дальнейшем, снижение секреции ГАМК. Такие данные указывают на то, что повышенныйуровень половых гормонов позволяет реализоваться сигналу (скорее всего, ингибирующему),ежедневно поступающему к гонадолиберин-ергическим нейронам со стороны ГАМКергических систем. Зависимость данного сигнала от центрального осциллятора циркадианныхритмов весьма вероятна, но пока однозначные свидетельства в пользу этого предположенияполучены не были.
Выявленный суточный ритм может быть навязан циклическими условиямиосвещения [Butler M. P., Kriegsfeld L. J., Silver R., 2009].Вгистологическихисследованияхбыловыявлено,чтокантеровентральномуперивентрикулярному ядру гипоталамуса крыс поступает массивная афферентная связьот СХЯ гипоталамуса, причем нейроны этой гипоталамической структуры и прилежащей к нейобласти контактируют со многими перикарионами антеровентрального перивентрикулярногоядра гипоталамуса, содержащими рецепторы к эстрогенам [Watson R. E.
et al., 1995]. Имеютсяданные о том, что большинство нейронов МПЯ гипоталамуса являются одновременноглутамат-иГАМК-ергическими.Глутамат/ГАМК-ергическиенейроныконтактируют31с нейронами, продуцирующими ГнРГ. Окончания этих «двойных» нейронов содержат два типавезикул,одинизкоторыххарактеризуетсяналичиемвезикулярноготранспортера-2для глутаминовой кислоты, а другой – наличием транспортера для ГАМК.
Во времягиперсекреции ЛГ количество везикул с транспортером для глутаминовой кислоты растет,тогда как количество ГАМК-транспортер-позитивных везикул уменьшается. Полагают,что осуществляется противоположно направленная реакция данных нейронов в отношениисекреции глутаминовой кислоты и ГАМК в ответ на изменяющийся уровень эстрадиола[Ottem E. N. et al., 2004]. Таким образом, по-видимому, одни и те же нейроны стимулируютпродукцию ГнРГ через секрецию глутаминовой кислоты и ингибируют ее посредствомсекреции ГАМК с чередованием данных активностей. Исследованиями последнего десятилетиябыло дополнительно показано, что ГАМК, модулируя экспрессию или активность селективныхканалов хлорид-анионов, которыми бедны нейроны МПО гипоталамуса, продуцирующие ГнРГ,и нейроны СХЯ гипоталамуса, продуцирующие аргинин-вазопрессин [Kanaka C.
et al., 2001;Leupen S. M. et al., 2003], может синхронизировать процесс взаимодействия СХЯ гипоталамусаи гонадолиберинергических нейронов.Другой системой, имеющей, как представляется, большое значение для передачициркадианного сигнала от СХЯ гипоталамуса гонадолиберинпродуцирующим клеткам,является система нейронов, синтезирующих уже упомянутый выше кисспептин (метастин)(рисунок1.2).Недавнобылоустановлено,чтонейроныантеровентральногоперивентрикулярного ядра, экспрессирующие белок KISS-1, испытывают на себе влияниеполовых гормонов и вовлечены в механизм индукции преовуляторного пика секреции ЛГна гипоталамическом уровне [Dungan H.
M., Clifton D. K., Steiner R. A., 2006]. В опытахна овариэктомированных мышах, которым были имплантированы капсулы с эстрадиолом, былопоказаноналичиециркадианныхпаттерновэкспрессииkiss-1вантеровентральномперивентрикулярном ядре и сопряженной экспрессии с-fos в кисспептинергических нейронах,причем пики экспрессии совпадали с увеличением секреции ЛГ. Изменения, наблюдаемыев отношении кисспептинергических нейронов при постоянно высоком уровне эстрадиола, даютоснование считать, что активность данных нейронов регулируется посредством циркадианныхсигналов. В отсутствие эстрадиола для животных не было характерно наличие циркадианныхритмов секреции ЛГ или экспрессии kiss-1. Таким образом, полученные сведенияподтверждаютразвиваемое в настоящее время представление отом,чтосистемакисспептинергических нейронов антеровентрального перивентрикулярного ядра являетсяэстрадиолзависимым посредником в трансдукции сигнала, поступающего от СХЯ гипоталамусаи обусловливающего временнýю зависимость продукции ГнРГ [Robertson J.
L. et al., 2009].32В литературе имеются сведения, позволяющие предполагать наличие зависимости работыопиоидергическойсистемы,вовлеченнойвконтрольсинтезаисекрецииГнРГ,от центрального циркадианного осциллятора. У взрослых самок крыс содержание β-эндорфинав медиобазальном гипоталамусе претерпевает суточные изменения, сохраняющиеся на всехстадиях эстрального цикла [Jamali K. A., Tramu G., 1999].
Уже упомянутые выше белки CRY1и CRY2, обнаруженные в СХЯ гипоталамуса, а также в других тканях, и требующиесядля поддержания циркадианной ритмичности [van der Horst G. T. et al., 1999], как полагают,действуют как циркадианные фоторецепторы, способные обнаруживать прямое действиесветового излучения и таким образом подстраивать биологические ритмы различных тканейк 24-часовой периодичности [Reppert S. M., Weaver D. R., 2002; Ko C. H., Takahashi J. S., 2006].Поскольку отсутствие этих белковых комплексов ведет к полной потере свободнотекущейлокомоторной ритмичности [van der Horst G. T.
et al., 1999], они, по-видимому, являютсячрезвычайно важными компонентами циркадианного механизма, заключенного в СХЯгипоталамуса. Мутации clock-генов (сlock, bmal1, per1, per2 и per3, cry1 и cry2) также могутизменять нормальное функционирование центрального циркадианного осциллятора, вследствиечего нарушаются репродуктивные циклы, скоординированная секреция ЛГ в день проэструсаи нормальное течение беременности [van der Horst G.
T. et al., 1999; Vitaterma M. H. et al., 1999;Bunger M. K. et al., 2000; Zheng B. et al., 2001; Bae K. et al., 2001; Okamura H., 2003; Miller B. H.et al., 2004; Sellix M. T., Menaker M., 2010].Оксид азота (II), который, как уже отмечалось выше, играет определенную рольв стимулировании секреции ГнРГ, является еще одной сигнальной молекулой, способнойвыступать в качестве синхронизирующего агента, согласуя поступающие световые стимулыс циркадианным механизмом [Reuss S. et al., 1995; Ferreyra G.
A., Cammarota M. P.,Golombek D. A., 1998; Mitome M. et al., 2001] и быстро стимулируя транскрицию гена per1в СХЯ гипоталамуса [Tischkau S. A. et al., 2003]. Пептид, активирующий гипофизарнуюаденилатциклазу [Ha C. M. et al., 2000; Minami Y. et al., 2002; Apostolakis E. M., Lanz R.,O'Malley B. W., 2004], также может синхронизировать процесс взаимодействия СХЯгипоталамуса и гонадолиберинергических нейронов.Нельзя исключать и роль в вышеописанных процессах глиальных клеток, так как былообнаружено, что в СХЯ гипоталамуса клетки астроглии показывают самый согласованныйосцилляторный отклик на действие глутаминовой кислоты [van den Pol A. N., Finkbeiner S. M.,Cornell-Bell A.
H., 1992; Haak L. L., Heller H. C., van den Pol A. N., 1997; Burkeen J. F. et al.,2011], важного нейромедиатора, опосредующего нейрональное взаимодействие междуретиногипоталамическим трактом и СХЯ гипоталамуса [Shibata S., Liou S. Y., Ueki S., 1986;Nisikawa Y. et al., 2002; van der Leest H. T. et al., 2009].33Предположительно, сигнал от СХЯ гипоталамуса поступает к нейромедиаторнымсистемам, принимающим участие в секреции ГнРГ, не только в день проэструса. На всехстадиях эстрального цикла отмечается ежедневное, происходящее с наименьшей амплитудойв одно и то же время, повышение секреции нейрогормона в СВ гипоталамуса [Sarkar D. K.,Minami S., 1995]. Суточные изменения содержания ГнРГ наблюдаются также в СОКП[Степанов М.
Г., 1994]. Однако связанное с этим повышение секреции ГнРГ, происходящеене на стадии, предшествующей овуляции, вероятнее всего, не влияет на изменение уровня ЛГи ФСГ в крови [Sarkar D. K., Minami S., 1995]. Известно, что СХЯ гипоталамуса не содержатрецепторов к половым гормонам [Gundlah C. et al., 2000; Butler M. P., Kriegsfeld L.
J., Silver R.,2009], однако тот факт, что циркадианный сигнал, ежедневно поступающий от этих ядер,лишь однажды на протяжении эстрального цикла вызывает высокоамплитудный пик секрецииГнРГ и последующий выброс гонадотропинов, свидетельствует о контроле со стороны гонадза осуществлением самого циркадианного сигнала. Ингибирование половыми гормонамипоступающего от СХЯ гипоталамуса циркадианного сигнала во все остальные дни, вероятнеевсего, происходит при участии различных нейромедиаторных систем. Таким образом, помимосигнала, поступающего от СХЯ к отделам гипоталамуса, участвующим в регуляциирепродуктивной функции, к ним поступают также сигналы, необходимые для формированияпериода чувствительности, в течение которого гонадолиберинергические нейроны могутповысить секрецию нейрогормона [Kennaway D.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
