Диссертация (1144749), страница 11
Текст из файла (страница 11)
Обнаружено, что введение мелатонина интактнымили пинеалэктомированным крысам через каждые 24 ч в течение нескольких недельсинхронизирует свободнотекущие ритмы их активности с 24-часовым циклом введениямелатонина [Warren W. S., Hodges D. B., Cassone V. M., 1993]. При этом синхронизирующийэффект гормона пинеальной железы наблюдался только тогда, когда его вводили в строгоопределенное время, соответствующее поздним вечерним часам в условиях нормального цикла«свет-темнота». Этот феномен, как было показано в дальнейших исследованиях in vitro,объясняетсяспособностьюмелатонинабыстросмещатьфазу циркадианныхритмов46электрической активности в нейронах СХЯ гипоталамуса [Gillette M. U., McArthur A. J., 1996].Нейроны этой гипоталамической структуры чувствительны к воздействию гормона пинеальнойжелезы только в определенные часы, граничащие с моментом смены дня и ночи, при этоммаксимальную чувствительность эти нейроны проявляют за два часа до наступления темноты[Gillette M.
U., McArthur A. J., 1996; Hunt A. E. et al., 2001]. Благодаря этому мелатонинкорректирует период эндогенных ритмов, генерируемых СХЯ гипоталамуса, приводя егов соответствие с ритмами освещенности, существующими во внешней среде. Возможно,данный феномен связан с обнаруженными в СХЯ гипоталамуса циркадианными ритмамиизменения плотности мелатониновых рецепторов с максимальными значениями этогопоказателя на границе смены дня и ночи [Gauer F. et al., 1994].Тонкий механизм регулирующего влияния гормона пинеальной железы состоитв изменении экспрессии clock-генов в клетках СХЯ гипоталамуса [Roca A. L.
et al., 1996;Yasuo S. et al., 2002]. Отмечено, что у пинеалэктомированных животных изменение световогорежима быстрее вызывает сдвиг фазы локомоторной активности [Арушанян Э. Б.,Батурин В. А., Попов А. В., 1993]. Вышеизложенные факты дают основание полагать, чтоу взрослых животных воздействие мелатонина на СХЯ гипоталамуса играет стабилизирующуюроль, не позволяя этим гипоталамическим структурам слишком быстро и резко отвечатьна случайные изменения светового режима и других внешних факторов [Арушанян Э. Б., 1996].Среди ядерных рецепторов к гормону пинеальной железы в настоящее время различаютRORα, имеющий, по меньшей мере, четыре разновидности, и RZRβ, регуляторная активностькоторого охватывает широкий спектр физиологических процессов [Carlberg C., 2000].Представители подсемейства этих рецепторов обладают конститутивной транскрипционнойактивностью (позитивной или негативной в зависимости от промотора и типа клеток), котораяможет усиливаться лигандом – мелатонином. Таким образом, гормон пинеальной железыспособен самостоятельно влиять на процессы транскрипции.
Известно, что активация ядерныхрецепторов к мелатонину вызывает, например, усиление синтеза γ-глутамилцистеинсинтетазы –основного фермента синтеза в организме глутатиона, что повышает антиоксидантную защитуклетки [Urata Y. et al., 1999; Reiter R. J. et al., 2001].Наиболее высокая плотность ядерных рецепторов к мелатонину отмечается именно в СХЯгипоталамуса, однако эти рецепторы были обнаружены и в других гипоталамических ядрах[Анисимов В. Н., 1998; Weaver D. R., Rivkees S. A., Reppert S. M., 1989]. Специфические местасвязывания гормона пинеальной железы у крыс обнаружены также в МПО гипоталамуса,переднем гипоталамусе [Vanecek J., 1998] и особенно в СВ гипоталамуса [Weaver D.
R.,Rivkees S. A., Reppert S. M., 1989; Lopez-Gonzalez M. A. et al., 1991], то есть в тех структурахмозга, которые отвечают за синтез и секрецию ГнРГ.47Принято считать, что изменение внешней освещенности является первичным экзогенныммедиатором, а нарушение секреции мелатонина – основным эндогенным факторомхронофизиологических расстройств. Необходимо отметить, что у млекопитающих пинеальнаяжелеза не является осциллятором в отличие от СХЯ гипоталамуса, поэтому ритммелатонинпродуцирующей функции пинеальной железы всецело задается ритмом активностиСХЯ [Cassone V.
M., 1990; Reppert S. M., Weaver D. R., 2002; Kalsbeek A. et al., 2006].Вследствие того что пинеальная железа млекопитающих неспособна непосредственнореагировать на свет (что характерно, например, для амфибий), у высших позвоночных онаполучает информацию об уровне освещенности особым образом [Kalsbeek A. et al., 2000].Воспринимаемая глазами световая информация передается в пинеальную железу сначалапо нейронам СХЯ базального гипоталамуса и затем по нейронам интермедиолатеральногоклеточного ствола верхней грудной части спинного мозга и верхнего шейного ганглия.У млекопитающих НА, высвобождаясь из симпатических терминалей преимущественнов условиях световой депривации [Анисимов В. Н., 1997], связывается с β1-адренорецепторамина наружной мембране пинеалоцитов.
Поскольку эти рецепторы являются типичнымиметаботропными рецепторами, происходит активация Gs-белка и сопряженной с нимаденилатциклазы. Это в свою очередь приводит к увеличению образования цАМФ, активациипротеинкиназы А и CREB-белка и инициации транскрипции специфической мРНК,кодирующей арилалкиламин-N-ацетилтрансферазу, а также к индукции этого ферментаи, как следствие, образованию пинеальных гормонов индольной (в первую очередь мелатонина)и, возможно, пептидной природы.Одновременно с повышением образования цАМФ активация Gs-белка вызываетстимуляцию гуанилатциклазы, что увеличивает уровень пинеального цГМФ.
Повышениеуровня цГМФ в пинеальной железе крыс, независимо от изменяющегося уровня цАМФи при участии протеинкиназы С [Ho A. K., Chik C. L., 1995], способствует продукциииндольных гормонов, хотя и не вызывает непосредственной индукции арилалкиламин-Nацетилтрансферазы.
Некоторые авторы допускают существование в пинеальной железе особогомеханизма, который усиливает синтез мелатонина без непосредственного повышенияактивности арилалкиламин-N-ацетилтрансферазы [Ebadi M., Govitrapong P., 1986; Ho A. K.,Chik C. L., 1995]. В целом роль цГМФ в образовании гормонов пинеальной железы остаетсяв настоящее время недостаточно понятной и требует дальнейшего изучения.Кроме адренергической иннервации пинеальная железа млекопитающих получает такжесигналы от разнообразных неадренергических нервных волокон, имеющих как периферическое,так и центральное происхождение [Коваленко Р. И., 2005].
Отходящие от верхнего шейногоганглия симпатические нервы помимо адренергических включают в себя и нейропептид48Y-содержащиеволокна.Периферическиепарасимпатическиеволокна,отходящиеот крылонебного и ушного ганглиев тройничного нерва, являются холинергическими и ВИПергическими, а также содержащими гистидинизолейцин [Moller M., 1992]. Центральныеволокна поступают от гипоталамуса и лимбических структур переднего и среднего мозга,в частности от структур, задействованных в реакции нервной системы на воздействияразличных стрессоров: от паравентрикулярных ядер – волокна, продуцирующие ГАМК,вазопрессиниокситоцин[KalsbeekА.etal.,2000];отСХЯгипоталамуса–вазопрессинергические волокна; от ядер шва – серотонинергические волокна; от таламуса –разнообразные пептидергические, а также волокна, содержащие другие нейромедиаторы,в частности нейропептид Y и ацетилхолин. Значительно менее изучена роль в функциональнойрегуляции пинеалоцитов неадренергической иннервации.
Сведения о сравнительном участиицентральной и периферической иннервации в фоторегуляции пинеальной железы остаютсядостаточно скудными [Martin C., Meissl H., 1990]. В условиях пониженной секреции НАиз симпатических нервов [Анисимов В. Н., Рейтер Р. Д., 1990] синтез мелатонина возрастает,что указывает на потенциальную роль неадренергической иннервации без непосредственногоучастия адренергических волокон в регуляции реакции пинеальной железы на воздействиястрессоров. Рядом авторов высказывается предположение, что эстрадиол, но не прогестерон,способен влиять на ночную секрецию мелатонина [Hayashi K., Okatani Y., 1990; Okatani Y.et al., 1997].Известно, что ЛГ и тестостерон, блокируя трансляцию м-РНК арилалкиламин-Nацетилтрансферазы, угнетают продукцию гормона пинеальной железы [Lewin D.
L., 1996],причем плотность рецепторов к ЛГ на поверхности цитоплазматических мембран пинеалоцитову самок крыс изменяется в зависимости от стадии эстрального цикла [Itoh M. T., Hosaka T.,Takahashi N., 2006]. Одновременно с этим мелатонин способен по механизму отрицательнойобратной связи блокировать секрецию ЛГ.
Этот эффект, который отмечается у новорожденныхкрысят, практически полностью исчезает к пятнадцатому дню постнатального развитияэкспериментальных животных. У половозрелых же самок усиление синтеза и секрециимелатонина в вечерние часы ускоряет снижение уровня ЛГ в крови после дневногопреовуляторного пика секреции гонадотропного гормона в день проэструса, то естьсинхронизирует с циклом «свет-темнота». Экспериментальное же введение мелатонинаперед наступлением времени ожидаемого пика гиперсекреции гонадотропинов блокируетсекрецию ЛГ и, таким образом, овуляцию [Vanecek J., Watanabe K., 1999].
В настоящее времямеханизм подобного действия гормона пинеальной железы на гипоталамо-гипофизарное звенорегуляции репродуктивной функции остается еще до конца не выясненным. Поскольку49мелатонин не влияет на чувствительность гипофиза к действию ГнРГ, можно выдвинутьпредположение, что он действует непосредственно на синтез и секрецию самого нейропептида.Действительно, в культуре клеток гормон пинеальной железы вызывает репрессию гена,контролирующего синтез ГнРГ [Roy D. et al., 2001; Gillespie J. M. et al., 2004], причем действиемелатонина опосредуется связыванием его с соответствующими рецепторами на мембранахгонадолиберинергических нейронов. Данный эффект зависит от времени суток и приводитк циклическим изменениям уровня мРНК ГнРГ с периодом, равным 24 ч.Кроме того, не исключено и влияние гормона пинеальной железы, опосредованноенейромедиаторными системами, контролирующими синтез и секрецию ГнРГ [Alexiuk N.
A.,Vriend J. P., 1993; Vriend J., Dreger L., 2006]. В опытах in vitro наблюдалось снижениепод влиянием мелатонина секреции ГнРГ из СВ гипоталамуса самцов крыс [Rasmussen D. D.,1993]. Вместе с тем мелатонин повышал секрецию ГнРГ из препаратов, содержащих СВ-Аркгипоталамуса. Причину подобных различий автор данного исследования объясняет тем,чтопрепаратыСВгипоталамусасодержатлишьаксоныпептидергическихи моноаминергических нейронов, в то время как в препаратах, в которые содержались такжеиаркуатныеядрагипоталамуса,заключеныцелостныетубероинфундибулярнаядофаминергическая и β-эндорфинергическая нейромедиаторные системы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
