Диссертация (1144749), страница 13
Текст из файла (страница 13)
M.et al., 2002], причем количество гонадолиберинергических нейронов не уменьшается вплоть53до стареющего возраста [Downs J. L., Wise P. M., 2009]. Ряд исследователей обращает вниманиена тот факт, что у молодых животных в день проэструса за несколько часов до преовуляторноговыброса ЛГ наблюдается уменьшение площади поверхности астроцитов МПО гипоталамуса.Авторы этих исследований полагают, что данные изменения площади поверхности астроцитов,которые находятся в непосредственной близости от гонадолиберинергических нейронов,приводят к различным взаимодействиям между нейронами и, как следствие, влияют на времяи амплитуду пика гиперсекреции ГнРГ в день проэструса. У крыс же среднего возрастасуточная пластичность поверхности этих астроцитов утрачивается [Cashion A.
B., Smith M. J.,Wise P. M., 2003].Как правило, при старении у крыс нормальная продолжительность эстрального цикланарушается, при этом сначала происходит удлинение стадий эструса или диэструса, котороезатем сменяется полным прекращением циклирования в конечном состоянии постоянногоэструса либо диэструса, продолжающегося 20-25 дней [Вундер П. А., 1980].
Это явлениепредставляет собой биологический эквивалент климактерического периода у женщин.У стареющих нормально циклирующих крыс содержание ГнРГ в гипоталамусе увеличивается,а уровень ЛГ в крови, напротив, снижается. У старых же животных с нерегулярным цикломпроисходит еще большее увеличение содержания ГнРГ в гипоталамусе (в 2-3 разапо сравнению с молодыми самками), при этом уровень ЛГ в крови продолжает снижаться.Следовательно,процессстаренияпервичнозатрагиваетмеханизмысекрецииГнРГ,что приводит к накоплению нейрогормона в гипоталамусе. Наступающее вследствие этогодлительное снижение уровня ЛГ в крови и нарушение циклического выделения гормонагипофизом приводит к развитию кист, прекращению овуляции, увеличению массы матки.Таким образом, начальные этапы старения сопровождаются снижением секреции ГнРГ,а последующие этапы – и снижением его синтеза.
Старение также является причинойструктурных и функциональных изменений в самих гонадолиберинергических нейронах[Yin W., Gore A. C., 2006].Следует отметить, что, в отличие от человека, у крыс уровень гонадотропных гормоновс возрастом не изменяется. У средневозрастных животных начало преовуляторного подъемауровня ЛГ происходит с задержкой во времени, при этом амплитуда пика секреции этогогонадотропного гормона достоверно снижается [Wise P. M.
et al., 2002]. Базальный уровень ЛГв этом возрасте еще остается неизменным, и только спустя время, с возрастом, происходит егопостепенное снижение, приводящее к иррегулярной цикличности и в итоге к ановуляции[Cooper R. L., Conn P. M., Walker R. F., 1980; Nass T. E. et al., 1984; ThyagaRajan S.,MohanKumar P. S., Quadri S. K., 1995]. Кроме того, с возрастом у крыс чувствительностьяичниковкстимуляциигонадотропнымигормонамиостаетсянапрежнемуровне,54тогда как у женщин эта чувствительность постепенно снижается [Meites J., Donovan B. T.,McCann S. M., 1978].
Существует предположение, что у крыс ДА стимулирует секрецию ГнРГ[Kamberi I. A., Mical R. S., Porter J. C., 1970], а следовательно, и ЛГ, а у женщин – напротив,ингибирует [Judd S. J., Rakoff J. S., Yen S. S. C., 1978]. Большинство исследователей отмечаютпостепенное снижение с возрастом содержания ДА в среднем мозге как у крыс,так и у человека, что ведет к противоположно направленным изменениям в секрециигонадотропных гормонов [Morgan D. G., 1987; Бабичев В. Н., 2005], и клинические наблюденияпоказывают антидофаминергические эффекты высоких доз эстрогенов, в том числе и оральныхконтрацептивов; кроме этого, было показано, что заместительная гормональная терапияобостряет симптомы болезни Паркинсона, что также указывает на антидофаминергическоедействие высоких доз эстрогенов, противоположное действию физиологическего уровняэстрадиола.Значительноечислоисследованийсвидетельствуетосущественныхвозрастныхизменениях в содержании и (или) метаболизме нейромедиаторов в гипоталамусе [Wise P.
M.,1994; Gore A. C., Oung T., Woller M. J., 2002; Cashion A. B., Smith M. J., Wise P. M., 2004;MohanKumar S. M. J., MohanKumar P. S., 2004; Yin W., Gore A. C., 2006], в том числе и в СВ[Esquifino A. I. et al., 2004]. Изменяется активность норадренергических, дофаминергических,серотонинергических и пептидергических нейронов у стареющих животных и человека[Simpkins J. W. et al., 1977; Bhaskaran D., Radha E., 1983; Carfagna N., Trunzo F., Moretti A., 1985;Steger R.
W., De Paolo L. V., Shepherd A. M., 1985; Rollo C. D., 2009]. Данные нарушения могутбыть вызваны в некоторых случаях полной утратой соответствующих рецепторов [Roth G. S.,1988]. Прекращение половой цикличности также может выступать в качестве однойизосновныхпричинвышеназванныхнарушений[MeitesJ.,1995].Так, L-3,4-диоксифенилаланин (3,4-ДОФА) восстанавливал эстральные циклы и зависимуюот эстрадиола секрецию ЛГ у старых нециклирующих крыс [Forman L. J.
et al., 1980]. Агонистα-адренорецепторов клонидин также восстанавливал секрецию ЛГ у нециклирующих крыс[Yin W., Gore A. C., 2006]. Пониженная секреция гонадотропных гормонов и повышеннаясекреция пролактина у стареющих особей птиц связаны со снижением скорости метаболизмакатехоламинов НА и ДА и повышением скорости деградации 5-ОТ, который в регуляциирепродуктивной функции может выступать в качестве антагониста ДА [Prasad S.
K. et al., 2007].Старение организма также является причиной десинхронизации нейрональных процессов,которые связывают СХЯ гипоталамуса и гонадолиберинергические нейроны, нарушая при этомсуточные ритмы содержания ВИП в СХЯ гипоталамуса и цАМФ в СХЯ гипоталамусаи ростральном преоптическом ядре гипоталамуса [Gerhold L.
M., Rosewell K. L., Wise P. M.,552005]. Следует отметить, что возрастная динамика состояния нейромедиаторов характеризуетсяскорее «десинхронизацией», чем одинаковым снижением уровня конкретных нейромедиаторов.Имеющиеся в настоящее время данные литературы о вызываемом старением измененииуровня нейромедиаторов в различных гипоталамических структурах, довольно противоречивы.По мнению некоторых исследователей, механизм нейроэндокринных изменений на уровнегипоталамической системы, которые развиваются на фоне возрастного снижения функциияичников,характерногодляженщинвпостменопаузе,заключаетсявснижениидофаминергического и увеличении норадренергического тонуса, что определенным образомсвязано со снижением активности опиоидергической системы.
Кроме того, было доказано,что овариэктомия вызывает повышение активности тирозингидроксилазы, а следовательно,и интенсивности обмена НА в ЦНС [Goldzieher J. W., Green J. A., 1962; Rosenfield R. L.,Ehrlich E. N., Cleary N. E., 1972]. Однако другими исследователями было показано,что в процессе старения содержание НА и ДА в гипоталамусе падает, а уровень 5-ОТи активность тирозингидроксилазы изменяются незначительно [Анисимов В. И., 1979].С возрастом отмечено уменьшение количества рецепторов к 5-ОТ в СХЯ гипоталамуса[Krajnak K. et al., 2003]. В литературе имеются также данные о том, что в МПО и аркуатныхядрах гипоталамуса у крыс после прекращения половой цикличности снижается содержаниеНА [MohanКumar P.
S., ThyagaRajan S., Quadri S.K., 1995]. При исследованииовариэктомированных крыс, которым вводили половые гормоны, было обнаружено,что содержание ДА в МПО гипоталамуса у 8-11-месячных животных выше, чем у 4-5-месячных[MohanKumar S. M. J., MohanKumar P. S., 2004]. Отмечено повышение с возрастом активностимоноаминоксидазы (МАО) и катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и снижение активностиДОФА-декарбоксилазы и содержания ГАМК в гипоталамусе крыс и человека [Анисимов В. И.,1979]. Отмечается также снижение содержания НА и ВИП, которые предположительноопосредуют воздействие эстрадиола на гонадолиберинергические нейроны.
Вместе с тем,уровень ГАМК и опиоидных пептидов оставался неизменным или повышался во второйполовине дня проэструса [Downs J. L., Wise P. M., 2009]. В настоящее время ключевое значениев механизмах, определяющих возрастные изменения в нейроэндокринной системе и ведущихв конечном итоге к старению организма, придается некоторыми исследователями изменениюв процессе старения уровня различных биогенных аминов [Anisimov V.
N., 1987;Анисимов В. Н., 2000].В дальнейших исследованиях все больше внимания стали уделять изучению возрастныхизменений суточных ритмов содержания различных нейромедиаторов в гипоталамическихструктурах, участвующих в регуляции репродуктивной функции.
Так, рядом исследователейбыло показано нарушение суточных ритмов содержания в гипоталамусе ГАМК. По мнению56авторов, уровень этого нейромедиатора в структурах гипоталамуса у молодых животныхдолжен уменьшаться для реализации пика секреции ГнРГ на стадии проэструса [Cashion A. B.,Smith M. J., Wise P. M., 2004]. Отмечено также, что в процессе старения изменяется количествоглутаматных рецепторов на гонадолиберинергических нейронах [Gore A. C., Oung T.,Woller M. J., 2002; Maffucci J. A.
et al., 2009].Внекоторыхработахбылопоказано,чтосуточнаядинамикаактивностисеротонинергической и норадренергической систем, которая первоначально была обнаруженав различных ядрах гипоталамуса молодых самок крыс, в процессе старения исчезает. Особоследует обратить внимание на тот факт, что данные нарушения не связаны с возрастнымизменениемнейромедиаторныхсистемилиизменениемстероидногофона,так как среднесуточный уровень нейромедиаторов в этих структурах и половых гормоновв крови существенным образом не изменяется [Wise P.
M., 1994]. Также было обнаруженонарушение суточной динамики содержания НА в МПО гипоталамуса и медиобазальномгипоталамусе у средневозрастных крыс, смещение пика секреции этого нейромедиаторав сторону более поздних часов, а также достоверное снижение амплитуды пика по сравнениюс данным показателем у молодых животных [ThyagaRajan S., MohanKumar P. S., Quadri S. K.,1995; MohanKumar S.
M. J., MohanKumar P. S., 2004].В других работах было показано, что происходящие в процессе старения измененияпреовуляторного пика секреции ГнРГ и гонадотропных гормонов могут являться следствиемснижения активности нейромедиаторных систем, контролирующих эти процессы, в частности,следствием ослабления циркадианного сигнала, поступающего от СХЯ гипоталамуса[Harney J. P. et al., 1996; Davidson A. J. et al., 2008].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
