Диссертация (1144749), страница 16
Текст из файла (страница 16)
Описанное увеличение содержания цГМФ указывает на гуанилатзависимыйпутьстимуляцииобразованияпинеальныхиндоловэпиталамином.Привведенииполипептидного препарата на фоне использования блокаторов адренорецепторов нормальноесодержание цАМФ сохранялось, а содержание цГМФ в пинеалоцитах по-прежнемуповышалось [Пишак В. П., Заморский И. И., 2000]. Полученные данные позволяют сделатьвывод о том, что стимулирующее воздействие эпиталамина на пинеалоциты не опосредуетсяадренергической иннервацией железы и адренорецепторами, которые находятся на поверхностипинеалоцитов.Полученныерезультатывнекоторойстепениобъясняютпричинуэффективности применения эпиталамина при старении, когда, согласно отдельным данным,количество функционирующих адренорецепторов на поверхности пинеалоцитов снижается[Анисимов В.
Н., 1997]. При этом, как уже было отмечено выше, цГМФ, независимо от цАМФ,активирует протеинкиназу С, участвующую в биосинтезе мелатонина [Ho A. K., Chik C. L.,1995], не вызывая при этом непосредственной индукции арилалкиламин-N-ацетилтрансферазы.В последнее десятилетие представляется достаточно интересным с научной точки зренияи перспективным для дальнейшего использования в клинических целях изучение применениядругого геропротекторного препарата – эпиталона, который, как было показано в эксперименте,стимулирует секрецию мелатонина пинеальной железой, более чем троекратно повышаявечерний уровень гормона у старых макак [Гончарова Н.
Д., Хавинсон В. Х., Лапин Б. А., 2007].Эпиталон относится к классу цитогенов, обладающих высокой биологической активностьюв сверхмалых дозах. Препарат разработан Санкт-Петербургским институтом биорегуляциии геронтологии СЗО РАМН на основе анализа аминокислотного состава эпиталаминаи представляет собой синтетический тетрапептид с химической формулой Ala-Glu-Asp-Gly.Было получено экспериментальное подтверждение гипотезы о том, что эпиталон способенкомплементарно взаимодействовать на промоторном участке генов со специфическими сайтамисвязывания ДНК, вызывая разделение цепей двойной спирали и активацию РНК-полимеразы[Хавинсон В.
Х., Шатаева Л. К., Бондарев И. Э., 2003]. Данные наблюдения представляютособый интерес с позиции активно развиваемой в настоящее время А. М. ОловниковымиВ.Х.Хавинсономконцепциистарениякакэволюционнодетерминированногобиологического процесса возрастного изменения структуры хроматина и экспрессии генов[Оловников А. М., 2003; Хавинсон В. Х., Шатаева Л.
К., Бондарев И. Э. 2003; Хавинсон В. Х.,2009].65Кроме того, было обнаружено, что эпиталон замедляет старение репродуктивной функции[Анисимов В. Н., 2005], то есть проявляет физиологические свойства, сходные со свойствамиприродного прототипа этого синтетического пептидного биорегулятора – эпиталамина.Еще один геропротекторный препарат, синтетический трипептид пинеалон с химическойформулой Glu-Asp-Arg, также разработанный Санкт-Петербургским институтом биорегуляциии геронтологии СЗО РАМН, как и два предыдущих препарата, обладает ярко выраженнымиантиоксидантными, антигипоксическими и нейропротекторными свойствами [Козина Л.
С.,2009]. Так, было показано, что пинеалон существенно снижал скорость Fe2+-индуцированногоокисления липопротеиновых комплексов плазмы крови человека, повышал устойчивостьэкспериментальныхживотныхкгипоксии,активируяантиоксидантныеферменты(супероксиддисмутазу и глутатиопероксидазу) в мозге чувствительных к гипоксии крыс.Нейропротекторные свойства данного препарата также проявлялись в защите нервных клетокот окислительного стресса, развивающегося в результате гипоксического воздействия,как в экспериментах in vivo [Козина Л. С.
и соавт., 2008], так и в опытах in vitro [Козина Л. С.и соавт., 2008а]. Пинеалон повышал выживаемость клеток мозжечка 10-12-дневных крыс,подавляя образование активных форм кислорода (АФК) и активируя пролиферативныепроцессы [Khavinson V. et al., 2011], и защищал потомство крыс от пренатальнойгипергомоцистеинемии (ГГЦ), улучшая показатели поведения крысят в тесте «открытое поле»,а также увеличивая устойчивость выделенных из их мозжечка нейронов к окислительномустрессу, индуцируемому пероксидом водорода или NMDA [Arutjunyan A. et al., 2012].При окклюзии сонных артерий у старых крыс введение пинеалона способствовало повышениюсодержания моноаминов: в коре больших полушарий – 3,4-ДОФА и ДА, в стволовыхструктурах – адреналина [Карантыш Г.
В., 2013].Подробное изучение нейропротекторной роли пептидных биорегуляторов создаетпредпосылки для разработки на их основе лекарственных препаратов для профилактикии терапии различных нейроэндокринных нарушений, ассоциированных как с естественным,так и с вызываемым различными неблагоприятными факторами преждевременным старениеморганизма в целом и репродуктивной системы в частности. В то же время по-прежнемуостается еще немало неразрешенных вопросов относительно роли каждой из структур,участвующих в регуляции репродуктивной функции (гипоталамус, гипофиз, пинеальная железа,половые железы), процессов, протекающих в этих структурах, а также сложных механизмоввзаимодействия их между собой.
Понимание этих сложных процессов позволит болееаргументированно подойти к разрешению проблемы изучения возрастных изменений,а следовательно, и поиска соединений, способных корректировать нарушения репродуктивной66функции при старении, а также при различных токсических воздействиях, данные о возможныхмеханизмах которых представлены ниже.1.6. Воздействие экзогенных нейротоксических ксенобиотиковтолуола и 1,2-диметилгидразина на гипоталамо-гипофизарное звено регуляциирепродуктивной системыИз всех веществ, загрязняющих окружающую среду, самым опасным классом соединений,влияющих на репродуктивную систему как мужского, так и женского организма, являютсятак называемые эндокринные дезинтеграторы. Эти токсины дезинтегрируют нормальныеэндокринные механизмы, воздействуя на рецепторы специфических гормонов (например,половых) и таким образом изменяя протекающие в клетках процессы.
Было показано,что широкий спектр соединений, источником которых являются растительные экстракты,пластмассы, пестициды, гербициды, фунгициды и иные минеральные и органическиеудобрения, нарушают нормальное функционирование эндокринных желез, от которых,в частности, зависят и репродуктивные процессы [Stoker T. E. et al., 2000; Stoker T. E.,Goldman J. M., Cooper R. L., 2001]. Так, например, было показано, что натриядиметилдитиокарбамат, являющийся продуктом деградации применяемого в настоящее времяи обладающего хелатирующими свойствами фунгицида тирама, снижает у крыс активностьдофамин--гидроксилазы, вследствие чего снижается синтез НА и в результате подавляетсясекреция ЛГ вплоть до полного прекращения овуляции [Goldman J.
M. et al., 2008]. Также былоотмечено, что воздействие некоторых нейротоксических соединений на репродуктивнуюсистему самок крыс вызывает у них нарушения, сходные с наблюдаемыми в процессе старения[Савченко О. Н., Арутюнян Н. А., Степанов М. Г., 1992; Степанов М. Г., 1994; Арутюнян А. В.и соавт., 1997]. Так, при сравнительно коротком воздействии нейротоксикантов наблюдаетсяснижение преовуляторного пика секреции ГнРГ, не исключающее, впрочем, возможностиовуляции. Более длительное воздействие этих веществ приводит к существенным нарушениямэстрального цикла вплоть до наступления стойкой ановуляции.
Поэтому ряд ученыхпредполагаетвозможнымиспользованиемоделинарушенияцентральнойрегуляциирепродуктивной функции с введением отдельных ксенобиотиков.Одним из семейств ксенобиотиков, с которыми в настоящее время приходитсяконтактировать достаточно большому количеству людей, является группа ароматическихуглеводородов, таких как бензол, стирол, толуол и др. В частности, толуол применяется67в электронной промышленности, на кожевенном производстве, в качестве растворителя красок,разбавителя лаков, при производстве взрывчатых веществ, красителей, клейкой ленты,как компонент автомобильного и авиатоплива [Echeverria D.
et al., 1991; Lucchini R. et al., 2000;Anderson C. E., Loomis G. A., 2003], причем в автомобильном топливе толуол составляет 5-7%от общего веса входящих в его состав нефтепродуктов. Приблизительно 92% всего получаемогов промышленных масштабах толуола используется при производстве различных марокбензинов. И лишь остальные 8% подвергаются дополнительной очистке и применяются в иныхцелях, в том числе в фармацевтической и косметической отрасли в качестве экстрагирующегоагента [Roberts L. G., Nicolich M. J., Schreiner C.
A., 2007].При остром отравлении толуолом, которое наступает при однократном действии большихконцентраций ксенобиотика (10-12 г/м3), наблюдается быстро нарастающая вялость,сменяющаясяклоническимисудорогами,смертьнаступаетотостановкидыхания.При хроническом отравлении, которое вызывается ежедневным вдыханием паров ксенобиотикав больших концентрациях (2,0-2,6 г/м3), наблюдаются изменения со стороны крови,дистрофические изменения печени и почек, а также жалобы на головную боль, тошноту,расстройство координации и памяти [Christakis-Hampsas M.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
