Диссертация (1144749), страница 18
Текст из файла (страница 18)
et al., 2003; Soulage C. et al., 2007].71Под влиянием толуола изменяется также количество и аффинность постсинаптическихрецепторов биогенных аминов. Наиболее последовательно этой проблемой на протяжении околодвадцати лет занималась группа шведских ученых из Королевского Каролинского институтапод руководством К. Фуксе. Ими было обнаружено снижение аффинности рецепторов 5-ОТ[Celani M. F. et al., 1983], а также дозозависимое снижение аффинности и увеличение плотности ββ-адренорецепторов [Fuxe K. et al., 1987] в коре мозга самцов крыс после ингаляцииксенобиотика (330 мг/м3, 9 дней, 6 ч/день). Было обнаружено, что подострая ингаляциянейротоксиканта (330 мг/м3, 3 дня, 6 ч/день) вызывает повышение аффинности рецепторов ДА D2в стриатуме [von Euler G.
et al., 1987]. Изменения фармакологических характеристик рецепторовD2 под влиянием хронической ингаляции этого токсического соединения (330 мг/м3, 4 нед.,6 ч/день) носят, по-видимому, долговременный характер, так как было обнаружено, что онисохраняются спустя 1 мес. после окончания воздействия ксенобиотика [Hillefors-Berglund M.,Liu Y., von Euler G., 1995].Изменяя содержание в гипоталамусе биогенных аминов, которые участвуют в регуляциисекреции гонадотропинов гипофизом, толуол предположительно должен оказывать влияниеи на их содержание в крови. Действительно, было обнаружено, что повышенные содержаниеи интенсивность обмена НА и ДА в некоторых гипоталамических ядрах и в зонах СВгипоталамуса у самцов крыс после подострой ингаляции ксенобиотика (3 дня, 6 ч/день)коррелирует с повышенным уровнем ФСГ в их крови [Andersson K.
et al., 1980]. Хроническаяингаляция нейротоксиканта в продолжение как четырех, так и двенадцати недель вызывалазначительное повышение содержания в крови пролактина [von Euler G. et al., 1988, 1994],на секрецию которого ДА оказывает ингибирующее действие [Hillefors-Berglund M., Liu Y.,von Euler G., 1995]. Повышенное содержание пролактина в крови сохранялось спустя 17 днейпосле хронической ингаляции ксенобиотика [von Euler G. et al., 1994], но уже через месяц послетакого же воздействия приходило в норму [Hillefors-Berglund M., Liu Y., von Euler G., 1995].Полученные результаты свидетельствуют о том, что изменения уровня этого гормонапод воздействием нейротоксиканта носят легкий и обратимый характер.Обследование мужчин, занятых на производстве, где применялся толуол, выявилоснижение содержания гонадотропных гормонов в крови по сравнению с группой рабочих,которые не имели контакта с органическими растворителями.
При обследовании рабочихдругих производств, также связанных с применением ксенобиотика, было обнаружено,что снижение содержания ЛГ и ФСГ в крови обратно пропорционально зависитот концентрации паров этого растворителя в воздухе рабочей зоны. Однако, как и в случаепролактина, снижение содержания гонадотропинов в крови, по-видимому, носило обратимыйхарактер, так как у большинства обследованных содержание ФСГ и ЛГ вновь повышалось72после четырехнедельного отпуска [Svensson B.
G. et al., 1992]. В экспериментальномисследовании группы турецких ученых, проведенном на самцах крыс [Yilmaz B. et al., 2001],было установлено, что хроническая ингаляция (11,25 г/м3 из расчета содержания чистоготолуола, 15 и 30 дней, 1 ч/день в утреннее и 1 ч/день в вечернее время) широко используемогов промышленности и быту растворителя лаков и красок с содержанием толуола (66%), ацетона(20%),изобутилацетата(10%),бутилгликоля(3%)иизобутанола(1%)приводилак значительному снижению содержания ЛГ, но не ФСГ, в крови, при этом содержаниетестостерона значительно снижалось только в случае 15-дневной ингаляции летучей смеси,а в случае более длительной, 30-дневной, ингаляции содержание тестостерона нормализовалосьвплоть до значений в контрольной группе. Содержание же НА и ДА в МПО, СХЯ и СВгипоталамуса не испытывало существенных изменений ни в одной из опытных групп,тогда как в аркуатных ядрах содержание обоих катехоламинов существенно возрастало.На основании полученных данных авторами был сделан вывод о том, что исследованныйрастворитель обладает ярко выраженным антигонадотропным эффектом и способен вызыватьдолгосрочные эндокринные нарушения у самцов крыс, тогда как гипоталамическиекатехоламинергические системы, по мнению авторов данного исследования, не вызываютпрямого торможения секреции ЛГ и, как следствие, тестостерона.Несмотря на достаточно большое количество работ, в которых исследовалосьнейротоксическое действие толуола [Win-Shwe T.-T., Fujimaki H., 2010], некоторые аспекты еговлияния на ЦНС остаются малоизученными.
Во-первых, упомянутые выше экспериментальныеработы по изучению воздействия этого ксенобиотика на содержание нейромедиаторовв различных отделах мозга, а также на содержание в крови гормонов гипофиза были проведенына самцах, а не на самках крыс. Во-вторых, в большинстве этих работ не ставилась задачаизучения воздействия ксенобиотика на центральные механизмы регуляции репродуктивнойфункции,поэтомудляисследованийчастобралисьотделымозга,несвязанныес осуществлением этой функции. В-третьих, для оценки нейротоксического действияксенобиотика авторами исследовалась только одна временная точка. В то же самое времясодержание нейромедиаторов в различных отделах мозга самцов и самок крыс не являетсяпостоянной величиной, а претерпевает различные суточные изменения.
Именно эти измененияпозволяютнейромедиаторамучаствоватьврегуляциисинтезаисекрецииГнРГи гонадотропных гормонов гипофиза, уровень которых в крови также не является постояннойвеличиной.В нашей лаборатории была проведена серия экспериментов, выполненных на самках крысрепродуктивного возраста, по оценке воздействия толуола на суточную динамику содержанияЛГ и ФСГ в крови, а также ГнРГ в СОКП, расположенном в МПО гипоталамуса.
Для оценки73воздействия ксенобиотика были взяты две временные точки – утренняя (10-12 ч) и вечерняя(17-18 ч). Животные подвергались ингаляции нейротоксиканта в течение одного месяца в двухдозах: в дозе на уровне ПДК (50 мг/м3), установленной гигиенистами для воздуха рабочей зоныпредприятий, и на порядок ее превышающей (10 ПДК, 500 мг/м3) – на уровне порогахроническоговоздействия,установленногопообщетоксикологическимпоказателям.Воздействие ксенобиотика вызывало увеличение содержания ГнРГ в СОКП в утренние часына стадии диэструса и таким образом нарушало наблюдаемые у контрольных животныхсуточные изменения уровня нейрогормона в этой микроструктуре [Степанов М. Г., 1994].Одновременно с этим имела место тенденция к снижению уровня гонадотропных гормоновв крови, особенно при концентрации ксенобиотика 500 мг/м3 (10 ПДК).
При этом не быловыявленоизмененийвеличиныпреовуляторногопикасекрецииэтихгормонов,а также нарушения процесса овуляции. Уровень пролактина в крови у экспериментальныхживотных после аналогичного воздействия ксенобиотика не изменялся как на стадии диэструса,так и на стадии проэструса.
Более длительное, 2-4-месячное, воздействие нейротоксиканта,помимо отмеченного повышения утреннего содержания ГнРГ в СОКП на стадии диэструса,вызывало повышение уровня пролактина в крови на той же самой стадии, а также снижениепреовуляторного пика секреции ЛГ. Кроме того, длительное воздействие ксенобиотикавызывало полное исчезновение или же извращение реакции гипоталамо-гипофизарного звенана стрессорные факторы и функциональные пробы. На основании полученных данных быловысказано предположение о том, что повышение в утренние часы содержания ГнРГи пролактина связано с ослаблением в это же самое время тормозного влияниянейромедиаторов (в частности, ДА), участвующих в регуляции их синтеза и секреции.
Для тогочтобы проверить или опровергнуть эту гипотезу, было исследовано влияние одномесячнойингаляции толуола в тех же самых экспериментальных условиях на содержание биогенныхаминов (НА, ДА и 5-ОТ) и их основных метаболитов в МПО и СВ-Арк гипоталамуса.Воздействие ингаляции толуола (ПДК, 10 ПДК) приводило главным образом к снижениюуровней исследуемых нейромедиаторов [Arutjunyan A.
V. et al., 1997]. Так, после ингаляцииксенобиотика в дозе ПДК в утренние часы на стадии диэструса наблюдалось снижениесодержания ДА в МПО гипоталамуса, что можно сопоставить с полученными ранее даннымио повышении под влиянием нейротоксиканта уровня ГнРГ на этой же самой стадии эстральногоцикла [Савченко О. Н., Арутюнян Н. А., Степанов М. Г., 1992; Степанов М.
Г., 1994]. Однаконаиболее значительное снижение содержания биогенных аминов (НА, ДА и 5-ОТ) и ихметаболитов после воздействия ксенобиотика наблюдалось в МПО гипоталамуса в вечернеевремя суток. На стадии проэструса воздействие нейротоксиканта в меньшей степени влиялона содержание нейромедиаторов, однако снижение утреннего уровня ДА и вечернего уровня745-ОТ в МПО гипоталамуса наблюдалось также и в этом случае. Необходимо отметить,что ингаляция ксенобиотика в высоких дозах (10 ПДК) не вызывала существенных измененийв содержании исследуемых веществ за исключением повышения утреннего содержания НАв МПО гипоталамуса на стадии проэструса. Что касается суточных ритмов содержаниянейромедиаторов и их метаболитов в МПО гипоталамуса, то было отмечено исчезновениедостоверных различий между утренним и вечерним содержанием ДА и его метаболита3,4-ДОФУК, а также 5-ОТ под влиянием ингаляции ксенобиотика в высоких дозах[Арутюнян А.
В., Степанов М. Г., Кореневский А. В., 1998]. Вместе с тем в некоторых случаяхзначительное снижение уровня нейромедиаторов в вечернее время под воздействиемксенобиотика вызывало появление суточных изменений содержания биогенных аминов,которые не наблюдались в контрольной группе животных. Полученные неоднозначныерезультаты указывали на необходимость дальнейшего исследования влияния ксенобиотикана среднесуточный уровень и суточные ритмы содержания биогенных аминов и их метаболитовв МПО и СВ-Арк гипоталамуса.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
