Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1144749), страница 22

Файл №1144749 Диссертация (Нарушение гипоталамической регуляции репродуктивных циклов при воздействии неблагоприятных экологических факторов) 22 страницаДиссертация (1144749) страница 222019-06-29СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 22)

I. et al., 2000; Lee E.-S. Y. et al., 2005]. В таких нейронахсинтез ДА может повышаться, что, возможно, является компенсаторным эффектомдля восстановления нормального уровня нейромедиатора в ткани [McCormack A. L. et al., 2002].Имеются также данные о том, что введение ГЦ увеличивает содержание X-бокссвязывающего белка-1 в нескольких отделах мозга мышей, таких как гиппокамп, гипоталамуси кора. Известно, что X-бокс-связывающий белок вовлечен в патогенез болезней центральнойнервной системы [Hosoi T., Ogawa K., Ozawa K., 2010].

Пренатальная ГГЦ, моделируемаяпосредством метиониновой нагрузки при беременности, вызывает снижение когнитивныхфункций у потомства [Bayadas G. et al., 2008; Арутюнян А. В., Козина Л. С., Арутюнов В. А.,2010]. Показано, что токсический эффект ГЦ и гомоцистеиновой кислоты на процессысозревания мозга в условиях ГГЦ реализуется путем воздействия на метаботропныеглутаматные рецепторы [Арутюнян А.

В., Козина Л. С., Арутюнов В. А., 2010; Arutjunyan A.et al., 2012], а также путем изменения экспрессии нейроспецифических белков, принимающихучастие в дифференциации нейронов и синаптогенезе [Bayadas G. et al., 2008]. Тест с нагрузкойL-метионином используется также в клинике для оценки состояния метаболизма ГЦ, особеннопри диагностике умеренной ГГЦ, протекающей бессимптомно [Refsum H. et al., 1998;Хубутия М.

Ш., 2004].87По результатам ряда исследований ГЦ запускает в нейроне ряд процессов, приводящихклетку к апоптозу [Жиляева Т. В., 2012]. Величина и скорость эффекта в эксперименте зависелаот концентрации ГЦ: при концентрации 250 мкМ ксенобиотик вызывал апоптоз почти всехнейронов гиппокампа в культуре клеток in vitro в течение 28 ч, а при концентрации 0,5 мкМ(что является нормой in vivo) в том же эксперименте происходил отставленный апоптоз около40% нейронов в течение четырех-шести суток [Kruman I.

I. et al., 2000]. В исследовании группынемецких ученых было обнаружено, что ГЦ связывает ионы Cu2+, которые являютсякофактором цитохром-С-оксидазы в митохондриях, что приводит к инактивации этогофермента, окислительному стрессу и апоптотической гибели нейронов [Linnebank M. et al.,2006]. В культуре гранулярных нейронов мозжечка ГЦ в дозе более 300 мкМ в течение 16-22 чтакже вызывал гибель нейронов, опосредованную воздействием на NMDA-рецепторыи продукцией свободных радикалов [Kim W.

K., Pae Y. S., 1996]. В работе японских ученых[Imamura K. et al., 2007] была продемонстрирована дозозависимая токсичность ГЦ в дозах0–50 мМ в отношении мезенцефальных дофаминергических нейронов в культуре клеток.Причем внутриклеточный ДА усиливал цитотоксичность ГЦ. В этом же эксперименте былопоказано, что изучаемые эффекты ассоциированы с окислительным стрессом.

Эти результаты,безусловно, нельзя переносить на ситуацию in vivo хотя бы потому, что вряд ли могутнормальные концентрации ГЦ вызывать гибель нейронов. Так, существуют данные о наличииin vivo протекторных веществ, таких как карнозин, параоксоназа-1, нейтрализующих действиеГЦ на нервную ткань [Linnebank M. et al., 2006; Borowczyk K., Shih D. M., Jakubowski H., 2012].Тем не менее, они демонстрируют наличие токсичности ГЦ в отношении нервной ткани.И если ГЦ в концентрациях более 100 мкМ вызывает гибель нейрона через воздействиена NMDA-рецепторы, то в дозах менее 100 мкМ воздействие на NMDA-рецепторы, возможно,имеет другие последствия, что требует дальнейшего изучения.

Еще одна группа ученых из ФРГпродемонстрировала в эксперименте, что ГЦ и его окисленные производные оказываютсильное ингибирующее влияние на активность нейрональных сетей. Так, если ГЦ ингибируетспонтанную активность нейросети в достаточно больших концентрациях, то его окисленныепроизводные, в частности гомоцистеиновая кислота, оказывают этот эффект даже в малыхконцентрациях [Görtz P. et al., 2004; Арзуманян Е. С., Степанова М.

С., 2010]. Причем этовлияние опосредуется также через воздействие на NMDA-рецепторы нейронов [Kruman I. I.et al., 2000; Linnebank M. et al., 2006; Boldyrev A. A., 2009]. Гомоцистеиновая кислотаинициирует вход Ca2+ в клетки и накопление свободных радикалов, способных приводитьк апоптозу, а при более длительном воздействии и к некрозу клеток [Linnebank M. et al., 2006].Cущественным недостатком применяемой в подавляющем большинстве исследованиймодели ГГЦ является неконтролируемое потребление животными L-метионина при его приеме88с питьевой водой. По данным [Bayadas G. et al., 2007], белые крысы при приеме L-метионинас питьевой водой в дозе 1 г/кг массы, которая обычно применяется в большинствеисследований, начиная со второго дня приема, потребляли столько же воды, что и контрольныеживотные.

Однако в недавно проведенных в нашей лаборатории экспериментах былоустановлено, что в этих условиях у значительной части подопытных крыс наблюдалисьпризнаки обезвоживания (потеря веса, вялость и т.п.) и сифункулятоз, обусловленные,по-видимому, ослаблением иммунитета [Арутюнян А. В. и соавт., 2012]. В связи с этим намив дальнейшем была предложена модель контролируемого принудительного пероральноговведения животным L-метионина.

В специально поставленных экспериментах было показано,что при этом можно достичь путем укорочения интервала времени, прошедшего после введенияраствора L-метионина до забоя животного, более высокого уровня ГГЦ, чем в описанных вышеисследованиях.До настоящего времени влияние ГГЦ на гипоталамо-гипофизарное звено регуляциирепродуктивной функции было представлено, к сожалению, лишь единичными работами.Так, было установлено, что введение ГЦ в концентрации 10-7 М в третий желудочек мозгасамок крыс в утренние часы дня проэструса вызывает более чем двукратное увеличениепреовуляторного пика секреции ЛГ. Интравентрикулярное введение ингибитора синтезакатехоламинов α-метилтирозина блокировало это увеличение, а также и появление самогопроэстрального пика [Ladosky W., Azambuja H.

M., Schneider H. T., 1983].Каковы могут быть механизмы воздействия ГЦ на проэстральную секрецию ЛГ?По-видимому, ответ на этот вопрос могут дать исследования, направленные на изучениевлияния экспериментальной ГГЦ на нейромедиаторные системы гипоталамуса, ответственныеза регуляцию репродуктивных циклов. При этом следует иметь в виду, что ГЦ в малых дозахв силу его способности стимулировать NMDA-рецепторы глутаминовой кислоты, может самвыступать в качестве стимулирующего нейромедиатора.В качестве возможных механизмов токсического воздействия этого эндогенногоксенобиотика на секрецию ЛГ в день проэструса следует рассматривать уже описанное вышенейротоксическое (эксайтотоксическое) действие высоких концентраций ГЦ (к сожалению, егонейротоксический эффект на нейроны гипоталамуса в настоящее время остается практическинеизученным) и физиологическое действие ксенобиотика, включающее ингибированиеактивности фермента деградации катехоламинов КОМТ и фермента фенилэтаноламин-Nметилтрансферазы, катализирующего превращение НА в адреналин.

Так, было обнаружено,что ГЦ [Ladosky W., Azambuja H. M., Schneider H. T., 1983] и особенно его предшественникS-аденозил-L-гомоцистеин [Deguchi T. et al., 1971; Zhu B. T. et al., 2000; Zhu B. T., 2002]являются сильными ингибиторами активности КОМТ (ингибирование смешанного типа89продуктом по принципу обратой связи). После интраперитонеального введения мышамаденозина и ГЦ уровень S-аденозил-L-гомоцистеина в крови, печени и мозге значительноповышался, в то же время активность метилтрансфераз, в том числе КОМТ, снижалась[Schatz R. A., Wilens T. E., Sellinger O.

Z., 1981]. Двукратное интравентрикулярное введение ГЦсамцам крыс в дозе 1 мкМ (1 раз/день, 2 дня) вызывало повышение содержания ДА,а также снижение уровня его метаболитов 3,4-ДОФУК и ГВК в стриатуме, что можнообъяснить ингибированием активности ферментов деградации ДА [Lee E.-S. Y. et al., 2005].Однако при более длительном (5 дней) введении ГЦ в той же дозе, а также в более высокой(2 мкМ) те же авторы наблюдали совместное снижение содержания ДА и его метаболитов.При этом ГЦ не влиял на уровень ДА, 3,4-ДОФУК и ГВК в других отделах мозга (кораи гиппокамп). Интраперитонеальное введение крысам S-аденозил-L-гомоцистеина в дозе0,1-30,0 мг/кг приводило к увеличению активности синтеза НА из тирозина в стволе мозгаи среднем мозге [Fonlupt P.

et al., 1979], но не влияло на содержание НА и норметанефринав ткани гипоталамуса и таламуса [Bidard J. N. et al., 1979]. Под действием S-аденозил-Lгомоцистеина наблюдалось снижение уровня 5-ОТ и активности его синтеза из триптофана,а также повышение образования 5-ОИУК [Fonlupt P. et al., 1979]. Введение S-аденозил-Lгомоцистеина не влияло на содержание и метаболизм ДА в стриатуме [Bidard J. N. et al., 1979].Ферментбиосинтезаадреналинафенилэтаноламин-N-метилтрансферазавстречаетсяв различных отделах мозга, в том числе в гипоталамусе [Fuller R. W., Hemrick-Luecke S.

K.,Perry K. W., 1982; Palkovits M. et al., 1992; Moreno M. L., Villanua M. A., Esquifino A. I., 1992;Ko L. et al., 2011]. В опытах in vitro было показано, что S-аденозил-L-гомоцистеин являетсяконкурентным ингибитором активности фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы [Fuller R.

W.,Hemrick-Luecke S. K., Perry K. W., 1982].Кроме того, представляется возможным, что в умеренных концентрациях ГЦ и егометаболитгомоцистеиноваякислота,являясьагонистамиглутаминовойкислоты,через глутаматные рецепторы могут непосредственно активировать гонадолиберинергическиенейроны.Несмотря на то что нейротоксическое действие ГЦ и его метаболита гомоцистеиновойкислоты, обусловленное связыванием с NMDA-рецепторами глутамата и их гиперактивацией,в настоящее время не вызывает сомнений [Shi Q. et al., 2003; Болдырев А.

Характеристики

Список файлов диссертации

Нарушение гипоталамической регуляции репродуктивных циклов при воздействии неблагоприятных экологических факторов
Свежие статьи
Популярно сейчас
Почему делать на заказ в разы дороже, чем купить готовую учебную работу на СтудИзбе? Наши учебные работы продаются каждый год, тогда как большинство заказов выполняются с нуля. Найдите подходящий учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6418
Авторов
на СтудИзбе
307
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее