Диссертация (1144749), страница 17
Текст из файла (страница 17)
et al., 1998; Bowen S. E. et al., 2006;Wiłkość M. et al., 2010]. При этом токсикант обнаруживается во всех тканях, особеннов надпочечниках, нервной ткани и костном мозге [Вилин Ю. Ю., Артемьев И. Ю., 1991]. Ранееотмечалосьнеблагоприятноевоздействиетолуолаинарепродуктивнуюфункцию[Карпов А. Б., 1991]. В большинстве случаев, в результате применения гигиеническихмероприятий, концентрации паров толуола в воздухе рабочей зоны на производствах, где ониспользуется, относительно невелики. Поэтому в настоящее время внимание ученыхпривлекаетизучениевозможныхотрицательныхэффектовпостоянногодлительноговоздействия низких доз ксенобиотика на организм человека как на производстве, так и вне него[Hsieh G.
C. et al., 1990; Moro A. M et al., 2012]. Среднегодовая продукция толуола во всем миресоставляет на сегодняшний день около 2,4 млн. тонн в год. По этой причине он является однимиз загрязнителей атмосферы не только на производстве, но и в окружающей среде.Так, в частности, его находят в почве, где он оказывает неблагоприятное воздействиена микроорганизмы и растения, попадая с пищей в организм животных [Сафонникова С.
М.,Магжанова С. А., Кондратьева И. А., 1990; Толочкина С. А., Дворникова Т. П.,Вавельский М. М., 1992; Chang H. Y. et al., 2009]. Проникает толуол и в грунтовые воды,которые являются одним из основных источников питьевой воды [Hsieh G. C. et al., 1990;Laaks J. et al., 2010]. Недавние исследования показали, что использование и злоупотреблениеэтим широко применяемым в быту и на производстве растворителем за последние десятилетияв мире резко возросли [Paglia-Boak A. et al., 2009].
Таким образом, даже не имеющие прямого68контакта с этим веществом люди подвергаются постоянному воздействию его малых дозчерез вдыхаемый воздух, пищу и питьевую воду.Обнаружено, что одной из основных мишеней токсического действия толуола являетсянервная система [Win-Shwe T.
T., Fujimaki H., 2010]. По своему химическому строению толуолявляется сильным липофильным агентом, что позволяет ему в больших количествах проникатьв богатые липидами зоны, включая такие, как головной и спинной мозг [Iizumi H. et al., 1995;Calderón-Guzmán D. et al., 2005]. Распределение ксенобиотика в различных отделах мозга крысположительно коррелирует с общим содержанием липидов в каждом из них [Gospe S. M. Jr.,Calaban M.
J., 1988]. Наибольшее содержание нейротоксиканта обнаруживалось в стволе мозга,средние значения этого показателя наблюдались в среднем мозге и мозжечке, покрышке,таламусе и гипоталамусе, наименьшие – в коре мозга, гиппокампе и обонятельной луковице[Gospe S. M. Jr., Calaban, M. J., 1988; Kiriu T. et al., 1990; Perit K. E et al., 2012]. Недавнопроведенные исследования показали, что толуол изменяет в ЦНС экспрессию генов, связанныхс нейрональными процессами, участвующими в синаптической передаче [Hester S. D. et al.,2011], и нарушает процесс ацетилирования гистонов в различных отделах мозга крыс [SanchezSerrano S. L., Cruz S.
L., Lamas M., 2010].Ранее было показано, что толуол нарушает работу различных ионных каналов мембран –потенциалнезависимых каналов, активируемых АТФ, ацетихолхолином, ГАМК, глутаминовойкислотой и 5-ОТ, а также потенциал-зависимых натриевых и калиевых каналов [Bale A. S. et al.,2005; Williams J.
M., Stanfford D., Steketee J. D., 2005; Liu C. L. et al., 2007]. Нейротоксическийэффектксенобиотикавыражаетсяпреждевсеговеговоздействиинаразличныенейромедиаторные системы. Так, было обнаружено воздействие толуола на ГАМК-ергическую[Stengård K., O’Konnor W. T., 1994; Beckstead M. J. et al., 2000; Perrine S. A.
et al., 2011],глутаматергическую [Lo P. S. et al., 2009], ацетилхолинергическую [Stengård K., 1994; Tsuga H.,Honma T., 2000; Chan M. H. et al., 2008], опиоидную [Saracibar G. et al., 2001; Páez-Martínez N.et al., 2008], а также катехоламинергические и серотонинергическую системы [Rea T. M. et al.,1984; Calderón-Guzmán D. et al., 2005, 2005a; Alfaro-Rodríguez A. et al., 2011].В работах, посвященных изучению влияния толуола на нейромедиаторную передачу,исследуется два возможных варианта его воздействия: пресинаптическое и постсинаптическое.Пресинаптическое воздействие оценивается по изменению под влиянием ксенобиотикасодержания в различных отделах мозга нейромедиаторов, уровень которых зависит от скоростиих синтеза, секреции, обратного захвата и (или) метаболизма.
О постсинаптическомвоздействии судят по изменению количества, а также фармакологических характеристикпостсинаптических рецепторов нейромедиаторов [Win-Shwe T.-T., Fujimaki H., 2010].69В ряде исследований, которые проводились в основном на самцах крыс, было обнаруженоизменение содержания биогенных аминов и их метаболитов в различных отделах мозгапосле острого и хронического воздействия толуола.
Полученные данные трудно сопоставимыиз-за разницы в применявшихся дозах и способах введения ксенобиотика (внутрибрюшинно,с питьевой водой, методом ингаляции), а также из-за различного выбора исследуемых структурмозга. Однако большинство авторов отмечали общую тенденцию к повышению уровнянейромедиаторов под влиянием нейротоксиканта.Так,однократноевнутрибрюшинное введениетолуоласамцамкрысвызывалоу подопытных животных изменения в цикле «сон-бодрствование», которые сопровождалисьповышением содержания НА и 5-ОТ в коре мозга в темное время суток [Arito H., Tsuruta H.,Nakagaki K.
1984], а кратковременные (15 мин./день) ингаляции ксенобиотика в течение 1 мес.в дозе 55 г/м3 вызывали у самцов крыс значительное увеличение по сравнению с контрольнымизначениями содержания НА и ДА в среднем мозге, а также НА, ДА и его основного метаболита3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты (3,4-ДОФУК) в стриатуме, тогда как содержание 5-ОТв гипоталамусе и стриатуме, напротив, снижалось, а содержание метаболита 5-ОИУКвозрастало во всех исследованных отделах мозга, за исключением гипоталамуса [AlfaroRodríguez A. et al., 2011]. Другими исследователями было показано, что после 8-часовойингаляции ксенобиотика в дозе 0,41 г/м3 содержание ДА в целом мозге у крыс повышалось[Rea T.
M. et al., 1984]. В том же самом эксперименте при изучении уровня нейромедиаторовв различных отделах мозга было обнаружено повышение содержания ДА в стриатуме, НАв cреднем и продолговатом мозге, а также 5-ОТ в стриатуме, мозжечке и продолговатом мозгепри воздействии 4,10 г/м3 толуола. В исследованиях, проведенных методом микродиализа,было обнаружено повышение внеклеточного уровня ДА в стриатуме крыс после 2-часовойингаляции ксенобиотика в дозах 4,10 и 8,20 г/м3, но не 2,05 г/м3 [Stengård K., Höglund G.,Ungerstedt U., 1994].
На основании полученных данных авторами было высказанопредположение о том, что повышение уровня нейромедиатора происходит не за счет усиленияего синтеза, а по причине снижения его обратного захвата пресинаптическими терминалями.В исследованиях in vitro и in vivo, проведенных относительно недавно методамиэлектрофизиологии и микродиализа, было показано, что толуол повышает секрецию ДАв прилегающем ядре и вентральной области покрышки мозга самцов крыс, тем самым усиливаяпривыкание к другим нейротоксикантам [Gerasimov M. R.
et al., 2002; Riegel A. C. et al., 2007].Послеподостройингаляциитолуола(2,05-4,10г/м3,3дня,6ч/день)у экспериментальных животных наблюдалось повышение содержания и интенсивности обменаНА и ДА в некоторых зонах СВ гипоталамуса, а также НА в паравентрикулярных и переднихперивентрикулярных ядрах гипоталамуса [Andersson K. et al., 1980; Andersson K. et al., 1983].70Хроническое внутрибрюшинное введение крысам ксенобиотика (100 и 200 мг/кг, 14 дней)приводило к повышению содержания ДА в целом гипоталамусе, а также метаболитовнейромедиатора 3,4-ДОФУК и гомованилиновой кислоты (ГВК) в стриатуме в ночные часы.При этом в дневные часы наблюдалось снижение содержания 5-ОТ в среднем мозге,гиппокампе и коре мозга, а также метаболита нейромедиатора 5-ОИУК в среднем мозгеи гипоталамусе [Arito H.
et al., 1985]. При получении самцами мышей ксенобиотика с питьевойводой в дозах 5, 22 и 105 мг/кг/день в течение 1 мес. было обнаружено значительноеповышение содержания НА, ДА и 5-ОТ, а также их метаболитов 3,4-ДОФУК и 5-ОИУКв гипоталамусе [Hsieh G.
C. et al., 1990]. Те же самые авторы наблюдали повышениесодержания биогенных аминов и их метаболитов и в других отделах мозга: коре, среднеми продолговатом мозге, мозжечке, стриатуме. При этом эффект ксенобиотика наблюдался ужепри его концентрации в питьевой воде 20 мг/л (доза 5мг/кг/день), что не намного выше егопредельно допустимой концентрации (ПДК) – 14,3 мг/л. Заслуживает внимания тот факт,что во многих случаях воздействие нейротоксиканта в дозе 22 мг/кг/день превышало таковоепри более частом и продолжительном употреблении питьевой воды (доза 105 мг/кг/день).Повышение содержания биогенных аминов в различных отделах мозга крыс было такжеобнаружено и после очень длительной, шестимесячной, ингаляции ксенобиотика в дозах 2,05и 4,10 г/м3 [Ladefoged O. et al., 1991].С помощью иммуногистохимического метода анализа было обнаружено влияниехронической ингаляции толуола (12,3 г/м3, 4 ч/день, 3 нед.) на количество волокон,иммунореактивных к тирозингидроксилазе, в различных отделах переднего мозга самцов крыс[Iizumi H.
et al., 1995]. В гипоталамусе, гиппокампе и коре мозга ингаляция ксенобиотикаприводилакувеличениюколичестваиинтенсивностиокрашиванияволокон,иммунореактивных к тирозингидроксилазе. Методом полуколичественного морфометрическогоанализа было выявлено значительное повышение суммарной плотности тел нейронов, волокони терминалей, содержащих тирозингидроксилазу в переднем, латеральном, вентромедиальномипаравентрикулярномядрахгипоталамуса.Увеличениеколичестваволокон,иммунореактивных к тирозингидроксилазе, возможно, отражает интенсификацию процессасинтеза этого фермента, что в свою очередь приводит к повышению продукции катехоламиновпосле хронической ингаляции ксенобиотика в высоких дозах. В исследованиях французскихученых была показана чувствительность к 16-недельной подострой ингаляции толуоламоноаминергических систем ствола головного мозга и гипоталамуса самцов и самок крыс,причем у самок ксенобиотик вызывал более обширные изменения в активности ключевыхферментов биосинтеза индоламина 5-ОТ и катехоламинов – триптофангидроксилазыи тирозингидроксилазы [Berenguer P.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
