Диссертация (1144749), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Поэтому отдельные исследователив настоящее время связывают исчезновение суточных ритмов содержания некоторыхнейромедиаторов в отделах гипоталамуса, ответственных за синтез и секрецию ГнРГ,и, следовательно, снижение амплитуды пика секреции ЛГ с ослаблением влияния суточногопериодизма на моноаминергические системы, которое в свою очередь вызывается снижениемфункциональной активности СХЯ гипоталамуса в процессе старения [Wise P. M. et al., 1997;Wise P. M., 1999].Одновременносисчезновениемсуточнойдинамикисодержаниякатехоламиновпри старении происходит нарушение циркадианных ритмов содержания опиоидных пептидовв тех же самых отделах гипоталамуса. Так, было показано, что пересадка старым крысамэмбриональной ткани, содержащей СХЯ гипоталамуса, восстанавливает суточные ритмыактивности опиоидергической системы [Cai A.
et al., 1997]. Кроме того, в той же самойгипоталамической структуре при старении нарушается нормальная суточная динамикасодержания вазопрессина [Hofman M. A., Swaab D. F., 1994] и ВИП [Gerhold L. M.,57Rosewell K. L., Wise P. M., 2005]. Нарушение суточных изменений уровня различныхнейромедиаторов, и в частности биогенных аминов, при старении крыс позволяет использоватьэтиритмывкачествемаркерацелостностисвязимежду циркадианнойсистемойи гипоталамическим звеном регуляции репродуктивной функции [Cohen I. R., Wise P.
M., 1988].В настоящее время все большее число исследований посвящается изучению влияниястарения как на циркадианную систему в целом [Gibson E. M., Williams W. P. 3rd,Kriegsfeld L. J. 2009], так и на отдельные ее компоненты, и прежде всего на clock-гены[Bunger M. K. et al., 2000; Asai M. et al., 2001; Kolker D.
E. et al., 2003; Kondratov R. V. et al.,2006]. Следствием этих возрастных нарушений для репродуктивной функции становитсяразбалансировка практически всех нейроэндокринных механизмов, опосредующих процессовуляции [Gerhold L. M., Rosewell K. L., Wise P. M., 2005].В последнее десятилетие исследования в этом направлении сосредоточены на поискесоединений, вызывающих синхронизацию утраченных в результате старения организмациркадианных ритмов, участвующих в регуляции репродуктивной функции.1.4. Изменение содержания пинеального мелатонина при старенииВ эмбриональном периоде млекопитающие не продуцируют собственный мелатонин,а пользуются материнским, поступающим к ним через плаценту.
Имеются данные о том,что материнский мелатонин необходим для установления и поддержания циркадианных ритмовв эмбриональном периферийном генераторе [Ansari N. et al., 2009]. У человека секрециясобственногомелатонинаначинаетсянатретьеммесяцепостнатальногоразвитияс достижением максимального содержания к первому году жизни. Далее, в течение всегопубертатного периода, уровень мелатонина остается неизменным, а затем, в течениеприблизительно пяти лет его количество несколько снижается. После этого уровень гормонане изменяется до достижения человеком возраста сорока-сорока пяти лет, а затем, в периодменопаузы и до конца жизни, его количество снижается [Zhao Z.
Y. et al., 2002; Коркушко О. В.,Хавинсон В. Х., Шатило В. Б., 2006]. Здоровые пожилые люди, у которых сохраняетсямелатонинобразующаяфункцияпинеальнойжелезы,обладаютболеевысокимифункциональными возможностями организма и более низкими показателями биологическоговозраста [Коркушко О. В., Хавинсон В. Х., Шатило В. Б., 2006]. У столетних людей, у которыхеще сохраняется суточный ритм продукции мелатонина, обнаружено превышение ночной58экскреции 6-сульфатоксимелатонина над той, которая обычно характерна для пожилых людей[Magri F.
et al., 2004].Снижение активности пинеальной железы выявлено у различных животных, в том числеу крыс, песчанок и хомяков. У самок крыс, начиная с четырехмесячного возраста, ночнаяпродукция мелатонина пинеальной железой снижается, однако в возрасте 12-16 мес.происходит ее незначительное увеличение, что связывают со снижением продукции половыхгормонов, а затем вновь наблюдается снижение ночной продукции гормона, продолжающеесядо конца жизни [Okatani Y., Morioka N., Hayashi K., 1999]. В данном исследовании не былоотмечено возрастного изменения содержания триптофана и НА в пинеальной железе, однакобыло обнаруженопостепенное снижение с возрастомактивностигидроксииндол-О-метилтрансферазы.
Снижение активности этого фермента на 17-55% у 18-месячных крыс былопоказано и в ряде других работ [Dax E. M., Sugden D., 1988; Sanchez-Hidalgo M. et al., 2009].С возрастом у самок крыс активность арилалкиламин-N-ацетилтрансферазы в пинеальнойжелезе в ночные часы снижается, что сопровождается нарушением циркадианного ритмамелатонина [Reiter R. J., 1991].
Уменьшение содержания гормона в пинеальной железе этихживотных наблюдается уже в 12-месячном возрасте, что связано со снижением активностиарилалкиламин-N-ацетилтрансферазы и оксииндолил-О-метилтрансферазы и, следовательно,со снижением образования мелатонина из его предшественников [Бондаренко Л. А., 1991].У 24-месячных животных наблюдается компенсаторное повышение содержания 5-ОТ. Однакоуровень мелатонина продолжает стремительно уменьшаться, и уже к 36 мес. обнаруживаетсяминимальное содержание как мелатонина, так и 5-ОТ. Большинство исследователейрассматриваютарилалкиламин-N-ацетилтрансферазувкачествеосновногофермента,лимитирующего биосинтез мелатонина, и сводят все регуляторные механизмы к контролю егоферментативной активности [Klein D. C. et al., 1997; Zawilska J.
B. et al., 2002; Schomerus C.,Korf H. W., 2005]. Однако ряд исследователей придерживается той точки зрения, что ночнойподъемуровнямелатонинанесвязансусилениемактивностиарилалкиламин-N-ацетилтрансферазы, ссылаясь на сохранение нормальной суточной динамики содержаниямелатонина в пинеальной железе животных с мутантным геном арилалкиламин-Nацетилтрансферазы [Liu T., Borjigin J., 2005].К настоящему времени накопилось уже достаточно большое количество данных,свидетельствующих о возрастном снижении функциональной активности пинеальной железы,причем в качестве существенного результата исследователи отмечали снижение в ночное времясуток амплитуды пика мелатонина [Reiter R. J.
et al., 1980; Бондаренко Л. А., 1991; Míguez J. M.et al., 1996, 1998; Zhao Z. Y. et al., 2002; Magri F. et al., 2004; Гончарова Н. Д., Хавинсон В. Х.,Лапин Б. А., 2007]. Согласно результатам одного исследования [Бондаренко Л. А., 1991],59ночной уровень мелатонина у 24-месячных крыс оказался в 4 раза, а у 36-месячных в 12 разниже, чем у молодых шестимесячных животных. При этом у 12-месячных крыс отмечалсянормальный уровень 5-ОТ и его основного метаболита 5-оксииндолилуксусной кислоты(5-ОИУК) в пинеальной железе в дневное время суток, а у 24-месячных животных наблюдалосьснижение содержания этих соединений днем,а также ночногосодержания 5-ОТ,N-ацетилсеротонина и мелатонина. У хомяков спад дневного уровня 5-ОТ происходитв 12-месячном возрасте, а 5-ОИУК – в 18-месячном.
В 18-месячном возрасте наблюдаетсятакже снижение содержания нейромедиатора и его метаболита в ночное время суток.С 12-месячного возраста у хомяков отмечается снижение ночного уровня N-ацетилсеротонина,а в возрасте 18 мес. содержание мелатонина в пинеальной железе в ночные часы снижаетсяболее чем на 70% по сравнению с молодыми животными. В пинеальной железе старыхживотных также отмечалось снижение ночного содержания других биогенных аминов – НАи ДА [Míguez J.
M. et al., 1998].До сих пор не существует целостного представления о механизмах возрастногонарушения синтеза и секреции мелатонина пинеальной железой. До 1980-х гг. снижениемелатонинобразующей функции пинеальной железы при старении связывали с различнымиструктурными изменениями железы. В тот же период времени было обнаружено, чтос возрастом у животных утолщается соединительнотканная капсула пинеальной железыи увеличивается количество вакуолей в пинеалоцитах, плотных телец, липофусцина.В 1990-е гг. рядом ученых было установлено, что при старении на 30% уменьшается число«светлых» функционирующих пинеалоцитов и примерно на 12-18% снижается общее ихколичество, что, по мнению исследователей, и приводит к нарушению нормальноймелатонинобразующей функции пинеальной железы [Reuss S. et al., 1990; Humbert W., Pévet P.,1995].
Дополнительно были обнаружены изменения ядерного аппарата, такие как уменьшениеобъема ядер и появление компактных ядрышек. Было установлено, что с возрастомусиливаютсяпроцессыминерализациипинеальнойжелезы,распространяющиесяпреимущественно по краям железы и редко затрагивающие паренхиматозные клетки среднейчасти [Humbert W., Pévet P., 1995; Majeed S. K., 1997].
Минерализация обусловлена отложениемсолей кальция и нейтральных мукополисахаридов. Однако ряд исследователей придерживаетсятой точки зрения, что подобные структурные изменения железы не являются первопричинойвозрастного снижения ее функциональной активности [Gusek W., 1983; Golan J. et al., 2002].Некоторые авторы вообще не отмечают достоверных признаков атрофии пинеальной железыу пожилых и старых людей [Hasegawa A. et al., 1990], а образование кальциевых отложенийв пинеалоцитах, при котором не обнаруживается корреляции между их количествоми возрастом [Mori R., Kodaka T., Sano T., 2003], связывают скорее с функциональной60активностью клеток, нежели с их атрофическими изменениями.
Кроме того, имеются данные,свидетельствующие о том, что, несмотря на наличие структурных изменений в пинеальнойжелезе, метаболизм индолов в ней нарушается только у очень старых животных[Бондаренко Л. А., 1991].Следует также отметить, что пинеальная железа является одним из важных звеньевциркадианной системы организма. Изменения в этой системе, которая включает в себя такжесетчатку, ретиногипоталамический тракт, СХЯ гипоталамуса, верхние шейные симпатическиеганглии, могут привести к снижению продукцию мелатонина. В нейронах СХЯ гипоталамусамлекопитающих локализован центральный циркадианный осциллятор, который осуществляетконтроль над большинством биоритмов организма. Среди его функций, контролирующихдеятельность СХЯ гипоталамуса, наиболее важное значение имеет регуляция суточного ритмасинтеза и секреции мелатонина пинеальной железой с повышением содержания этого гормонав крови в темное время суток [Foulkes N.
S., Whitmore D., Sassone-Corsi P., 1997].При разрушении СХЯ гипоталамуса большинство суточных ритмов организма, в том числеи суточный ритм образования гормона пинеальной железы, полностью нарушаются. Известно,что с возрастом развивается возрастная деструкция нейронов СХЯ гипоталамуса [Hofman M.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
