Диссертация (1144749), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Вспышка света (белого и голубого) ночьювызывает не только резкое снижение уровня мелатонина, но и активацию фактора Еуа3и экспрессию β-субъединицы тиреотропного гормона. Действуя на соседние клетки эпендимыдна третьего желудочка мозга, тиреотропный гормон способствует экспрессии в нихдейодиназы 2 или 3 [Yasuo S. et al., 2009; Dardente H., 2012]. Прогормон Т4 (тироксин),поступающий в танициты из кровеносного русла [Visser W.
E. et al., 2010], под действиемдейодиназы 2 превращается в активный Т3 (трийодтиронин), а дейодиназа 3 приводитк образованию неактивного rT3. На соотношение дейодиназ влияет продолжительностьсветового дня: при коротком (высокое содержание мелатонина и низкое – тиреотропногогормона) преобладает синтез дейодиназы 3, а при длинном световом дне (низкое содержаниемелатонина и высокое – тиреотропного гормона) наблюдается доминирование дейодиназы 2[Prendergast B.
J. et al., 2013]. В медиобазальном гипоталамусе трийодтиронин активируетпищевое и репродуктивное поведение, стимулируя секрецию кисспептинов (семействопептидов гена kiss-1) в нейронах, локализованных у самок и самцов мышей в дорсомедиальнойзоне задней части аркуатных ядер гипоталамуса, а у самок также и в передневентральной зонеперивентрикулярных ядер гипоталамуса [Gottsch M. L. et al., 2011]. Аксоны, содержащиекисспептины, образуют, как было показано выше, синаптические связи с СХЯ и МПОгипоталамуса, со структурами медиобазального гипоталамуса, участвующими в контролерепродуктивной функции. Таким образом, мелатонин/трийодтиронин-зависимая регуляциякисспептинергической системы гипоталамуса, а также включение гена per1 в петлю регуляцииГнРГ-зависимого синтеза ЛГ и затем половых стероидов дают дополнительное объяснениемеханизмов взаимосвязи процессов размножения и беременности с продолжительностьюсветового дня [Чернышева М.
П., 2014].43Роль мелатонина в регуляции репродуктивных циклов у крыс, которые размножаютсянезависимо от времени года, в настоящее время остается не до конца выясненной. Во многихработах был показан ингибирующий эффект мелатонина на вызванную ГнРГ секрециюгонадотропных гормонов гипофизом новорожденных крысят [Vanecek J., 1998]. Этот эффектгормона пинеальной железы начинал ослабевать на десятый день постнатального развития ик пятнадцатому дню практически исчезал. Предполагают, что таким образом фотопериодспособен влиять на сроки полового созревания, что в полной мере проявляется у диких крыс,но в меньшей степени наблюдается также и у животных в условиях эксперимента [Vanecek J.,1998]. Наряду с этим, хроническое введение гормона пинеальной железы неполовозрелымсамкам и самцам крыс вызывало у них более выраженный антигонадотропный эффект и, какследствие, задержку полового созревания, по сравнению с антигонадотропным эффектом,вызываемым снижением длительности фотопериода [Lang U.
et al., 1984; Rivest R. W. et al.,1985; Vanecek J., Illnerova H., 1985]. Наблюдаемый эффект введения экзогенного мелатонинана сроки полового созревания зависел от времени суток и был максимальным при введениигормона в поздние вечерние и ранние ночные часы [Lang U. et al., 1984; Rivest R. W. et al.,1985].Гормон пинеальной железы предположительно оказывает вышеописанные эффекты,непосредственно воздействуя на гипоталамус, где присутствуют рецепторы мелатонина[Lerner A. B. et al., 1958; Fraschini F. et al., 1968; Weaver D.
R. et al., 1993; Reppert S. M.,Weaver D. R., Ebisawa T., 1994; Liu C. et al., 1997], развивающиеся еще до рождения[Williams L. M. et al., 1991]. Результаты некоторых исследований дополнительно указываютна то, что мелатонин может также напрямую действовать на гипофиз [Martin J. E. et al., 1980;Martin J. E., Sattler C., 1982; Yilmaz B. et al., 2000] и даже на половые железы [Ellis L. C., 1969;Ellis L. C., 1972; Frungieri M. B. et al., 2005; Carnevali O. et al., 2011].В предыдущем разделе было отмечено, что для реализации репродуктивной функцииу самок грызунов необходимо наличие циркадианного сигнала.
В настоящее времянакапливается все больше данных о важной роли пинеальной железы и ее гормона мелатонинав организации биологических, и прежде всего циркадианных ритмов [Arendt J., 2003; Borjigin J.,Zhang L. S., Calinescu A. A., 2012]. Имеются достаточные основания полагать, что пинеальнаяжелеза,продуцируяисекретируямелатонин,регулируетбиологическиеритмыфункционирования различных тканей, органов и физиологических систем в организме,приспосабливая их к смене дня и ночи, светлого и темного периода суток [Arendt J., Skene D. J.,2005] (рисунок 1.6).
Ночью, в темноте, нервные окончания, достигающие пинеальной железы,выделяют НА, активирующий в пинеалоцитах синтез ферментов, образующих мелатонин, –арилалкиламин-N-ацетилтрансферазы и оксииндолил-О-метилтрансферазы [Анисимов В. Н.,442014]. Яркий свет мгновенно блокирует синтез мелатонина, в то время как в постояннойтемноте суточный ритм его секреции, поддерживаемый периодической активностью СХЯгипоталамуса,сохраняется.Поэтомумаксимальныйуровеньсодержаниямелатонинав пинеальной железе и в крови наблюдается в ночные часы, а минимальный – в утренниеи дневные [Мендель В.
Э., Мендель О. И., 2010].Необходимо отметить, что существуют мембранные и ядерные рецепторы к мелатонину[Menendez-Pelaez A., Reiter R. J., 1993; Арушанян Э. Б., 2006]. К мембранным относятсярецепторы следующих трех типов: Mel1a, Mel1b и Mel1c. У человека обнаружены толькоследующие типы: Mel1a (MT1) – в гипоталамусе, почках, кишечнике; и Mel1b (MT2) – в сетчаткеглаза и различных отделах мозга [von Gall C., Stehle J. H., Weaver D. R., 2002]. Рецептор Mel1cобнаружен в клетках амфибий, птиц и рыб, но не представлен у млекопитающих. В мозге крыснаибольшая плотность рецепторов и участков связывания мелатонина отмечается в бугорнойчасти аденогипофиза и СХЯ гипоталамуса [Weaver D.
R., Rivkees S. A., Reppert S. M., 1989].В СХЯ гипоталамуса выявлены как МТ1-, так и МТ2-рецепторы, однако, по имеющимсяв настоящее время данным, активация этих рецепторов приводит к различным эффектамв фотопериодическом регулировании гипоталамо-гипофизарной системы [Liu C.
et al., 1997;von Gall C., Stehle J. H., Weaver D. R., 2002]. MT1-рецепторы опосредуют активацию геновв медиобазальном гипоталамусе, что вызывает регуляцию фотопериодических гонадальныхответов. Активация же MT2-рецепторов ведет к снижению экспрессии этих генов [Yasuo S.et al., 2009].
Данные типы рецепторов принадлежат к семейству метаботропных рецепторов,сопряженных с G-белками [Анисимов B. H., 1998; von Gall C., Stehle J. H., Weaver D. R., 2002].Активация этих рецепторов приводит к угнетению аденилатциклазы, вероятно, связаннойс активацией Gi-белка [Reppert S. M., Weaver D. R., Ebisawa T., 1994; Dupré S. M.
et al., 2011].Кроме того, показано, что в клетках СХЯ гипоталамуса мелатонин изменяет активностьпротеинкиназы С [Rivera-Bermudez M. A. et al., 2003; Pandi-Perumal S. R. et al., 2008],а это может быть связано с сопряженностью мембранных рецепторов к мелатонинус фосфолипазой С.Достаточно хорошо изучены механизмы, лежащие в основе биологических ритмовпродукции пролактина у грызунов. В частности, установлено, что циклическая экспрессияв клетках гипофиза гена суточного периодизма рer1 и связанное с этим торможение экспрессиигена пролактина осуществляется через активацию МТ1-рецепторов в ночные часы. Устранениевлияния мелатонина одновременно тормозит экспрессию гена рer1 и вызывает увеличениесекреции пролактина [Jilg A., Moek J., Korf H., 2005].
Следует отметить, что однойиз важнейших тканей-мишеней для мелатонина у грызунов является туберальная областьаденогипофиза, где высока плотность участков связывания гормона. Предполагается,45что изменения секреции пролактина у сезонно размножающихся грызунов (в частности,у хомяков) связаны со значительным снижением плотности МТ1-рецепторов в клеткахбугорной части аденогипофиза в условиях короткого светового дня [Dardente H. et al., 2003].Результаты относительно недавнего исследования испанских ученых [González S. et al.,2012] показали, что известный ингибитор секреции пролактина ДА [Freeman M. E. et al., 2000]задает суточный ритм продукции мелатонина в организме самцов крыс и контролирует в немряд биологических процессов, адаптируя мозговую активность ко времени суток. Так, былопоказано, что рецепторы НА взаимодействуют с рецепторами ДА, образуя «гетеромеры» типаα1B-D4 и β1-D4.
В ходе такого взаимодействия ДА ослабляет действие НА, что в свою очередьприводит к снижению продукции и секреции мелатонина. Это ингибирование не наблюдалосьв период времени суток, когда не экспрессировался рецептор D4. Рецепторы ДА, как удалосьустановить, появляются в пинеальной железе ближе к концу ночи. Таким образом,гетеромеризация рецепторов НА и ДА обеспечивает механизм отрицательной обратной связив системе НА-мелатонин, останавливающий продукцию мелатонина с началом светового дня.Кроме того, в настоящее время можно считать доказанным, что гормон пинеальнойжелезы влияет на биологические ритмы, связываясь со специфическими рецепторами в СХЯгипоталамуса, активность которых на поверхности мембран имеет собственный суточный ритм[Gauer F.
et al., 1994; Gillette M. U., McArthur A. J., 1996; Zitouni M., Pévet P.,Masson-Pévet M. 1996; von Gall C., Stehle J. H., Weaver D. R., 2002; Hardeland R.,Pandi-Perumal S. R., Cardinali D. P., 2006; Pandi-Perumal S. R. et al., 2008]. Воздействиемелатонина на эндогенные ритмы в СХЯ гиппоталамуса у взрослых животных лучше всегопроявляется при помещении их в условия световой депривации. В этих условиях ритмыактивности животных контролируются циркадианным осциллятором и поэтому протекаютс периодом, равным эндогенному периоду циркадианных ритмов в СХЯ гипоталамуса,несколько отличающемуся от 24 ч в бόльшую сторону [Slotten H. A., Pitrovsky B., Pévet P.,1999]. Такое состояние циркадианного ритма, когда в нем проявляется собственныйэндогенный период, не испытывающий влияния извне, принято называть «свободным бегом»ритма, а сам ритм – «свободнотекущим».
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
