Диссертация (1144749), страница 20
Текст из файла (страница 20)
А., Шептуха Н. В., Толмачев Л. В., 1988].Однако до сих пор не была широко исследована способность мелатонина, самогосильного из обнаруженных к настоящему времени природных антиоксидантов, служитьпротектором нейрональных нарушений, вызванных толуолом и другими нейротоксикантами[Reiter R. J., Manchester L. C., Tan D.-X., 2010]. Единичные исследования, посвященныеданному вопросу, стали появляться лишь в последние годы. Так, недавно проведенноеисследование выявило способность мелатонина, вводимого самцам крыс интраперитонеальнов дозе 0,5-10,0 мг/кг, восстанавливать нарушенный парами толуола рост дендритов в различныхзонах коры больших полушарий [Pascual R.
et al., 2011]. А чуть ранее группа турецких ученыхобнаружила способность мелатонина нормализовать процессы перекисного окисления липидовв мозге самцов крыс, подвергшихся 45-дневной ингаляции данного ксенобиотика [Bayadas G.et al., 2003].Еще одним классом соединений, которые широко используются в современнойпромышленности, является группа гидразинов.
Гидразин и его производные применяютсяв металлургии, нефтяной промышленности, при производстве красителей и пластмасс,а также как компоненты ракетного и иных видов топлива [Авакян A. K., 1990; Choudhary G.,Hansen H, 1998; Toth B., 2000; Kenessov B. et al., 2012]. Кроме того, эти соединенияиспользуются в сельском хозяйстве в качестве регуляторов роста растений и гербицидов,а также в медицине в качестве лекарственных препаратов при широком спектре заболеваний[Elsharkawy A. M., 2007; Sterling T. R., 2008; Liu X.
H. et al., 2011]. Некоторые представителиэтогоклассасоединенийобразуютсяестественнымпутемвпочвевпроцессежизнедеятельности азотфиксирующих бактерий, они также найдены в составе съедобныхгрибов, в листьях табака и табачном дыме [Lima C. U. et al., 2011; Pang X., Lewis A. C., 2011].79Все это обусловливает возможность соприкосновения достаточно большого числа людейс этими вредными веществами, находящимися в воздухе, в воде, в продуктах питания.
В опытахна животных было установлено, что большинство (84 из 98) изученных производных гидразинаобладают канцерогенными свойствами. В дополнение к канцерогенному действию, в опытахна животных, а также в клинических наблюдениях был обнаружен широкий спектр токсическихэффектов гидразинов, оказывающих свое негативное влияние практически на все системыорганизма:нервную,иммунную,лимфоретикулярную,гематопоэтическую,сердечно-сосудистую, дыхательную, пищеварительную, скелетно-мышечную, мочеполовую [Toth B.,1988].Нейротоксическое действие гидразинов до сих пор остается малоизученным. Былопоказано, что имеющие свободную аминогруппу производные гидразина могут вступатьв реакцию с карбонильной группой пиродоксаля и пиродоксаль-5-фосфата [Moloney S. J.,Prough R. A., 1983].
Предполагается, что эта реакция объясняет ингибирующее действиегидразинов на активность различных пиродоксальфосфатзависимых ферментов. Некоторыенейротоксические эффекты гидразинов могут являться следствием ингибирования активноститаких ферментов, участвующих в процессах синтеза и метаболизма ряда нейромедиаторов.Так, известно, что введение ряда производных гидразина вызывает у подопытных животныхконвульсии. Постулировано, что причиной этих конвульсий является снижение в нервнойсистеме уровня тормозного нейромедиатора ГАМК, которое происходит за счет ингибированияактивностипиридоксальфосфатзависимого фермента синтеза этогонейромедиатора –декарбоксилазы глутаминовой кислоты. Другим предполагаемым механизмом конвульсантногодействия гидразинов является снижение уровня 5-ОТ, который в нервной системетакже обладает преимущественно тормозным действием. Показано, что, по меньшей мере, двапроизводных гидразина ингибируют активность 5-окситриптофанкарбоксилазы – фермента,ответственногозапревращение5-окситриптофанав5-ОТ.Предполагаетсятакже ингибирующее действие гидразинов на активность пиридоксальфосфатзависимыхферментов синтеза катехоламинов – ДОФА-декарбоксилазы и дофамин--гидроксилазы[Анисимов B.
H. и соавт., 1976a].Кроме того, токсическое действие гидразинов также, как и в случае толуола, связанос повышением уровня образования АФК и снижением активности антиоксидантных системпосле их введения. После попадания в организм производные гидразина окисляются в печенипод действием различных ферментативных систем (цитохром P-450, митохондриальная МАО,простагландинсинтетаза и др.) до соответствующих азоинтермедиатов (рисунок 1.8). В своюочередь азосоединения ферментативно восстанавливаются до азоанион-радикалов, которые80* – этапы метаболизма, на которых предполагается образование активных форм кислородаРисунок 1.8 – Возможные пути метаболизма 1,2-диметилгидразина в организмеживотных. Воспроизводится по [Лихачев А.
Я., 1980]затем могут реагировать с молекулярным кислородом с образованием супероксидногорадикала. Это обстоятельство позволяет считать, что супероксидный радикал является однимиз общих интермедиатов, образующихся при метаболизме многих производных гидразина[Авакян А. К., 1990]. Кроме того, производные гидразина в различной степени способныингибировать активность супероксиддисмутазы микросом – фермента, ответственногоза инактивацию супероксидного радикала.Воздействие же гидразинов на центральное звено регуляции репродуктивной функциик настоящему времени исследовано еще недостаточно.Одним из производных гидразина является симметричный 1,2-диметилгидразин (ДМГ),который избирательно и с высокой частотой вызывает опухоли кишечника у крыс (модель,наиболее адекватная раку толстой кишки у людей) [Лихачев А.
Я., 1980]. Канцерогенноедействие ДМГ в кишечнике обусловлено специфическим метилированием ДНК энтероцитоввысокоактивными продуктами радикальной природы (в частности, карбониевым ионом СН3+),81образующимися в процессе метаболизма данного ксенобиотика (рисунок 1.8). Повреждениепод действием его метаболитов макромолекул ДНК, РНК и различных белков в других органахи тканях также имеет место, однако носит неспецифический характер, вследствие чегоне вызывает индукции канцерогенеза.
Так, через сутки после введения ДМГ мышам былоотмечено значительное повреждение ДНК в клетках различных тканей, в том числе головногои спинного мозга [Sasaki Y. F. et al., 1998]. Недавние исследования, проведенные группойотечественных ученых, показали, что антиоксиданты, в частности мелатонин, тормозятканцерогенез, индуцированный ДМГ [Анисимов B. H. и соавт., 2000; Anisimov V.
N., 2001;Anisimov V. N. et al., 2006]. Способность мелатонина инактивировать свободные радикалы,образующиеся при метаболизме гидразинов, подтверждается и в экспериментах, в которыхисследовалосьвоздействие другогосоединения этого же класса –фенилгидразина[Karbownik M. et al., 2000].Ранее в нескольких работах было отмечено воздействие ДМГ на нервную систему крыс.Показано, что токсикант уже через полчаса после его введения блокирует синаптическуюпередачу возбуждения в симпатических ганглиях у крыс [Клименко Е.
М., Шевелева В. С.,1985]. По мнению авторов, такой эффект ДМГ может быть либо связан с непосредственнымугнетением холинергической передачи возбуждения, либо опосредован возбуждающимдействием ксенобиотика на α-адренорецепторы. Было обнаружено, что ДМГ обладаетантигонадотропным эффектом, который может быть обусловлен воздействием ксенобиотикакак непосредственно на половые железы [Анисимов B. H. и соавт., 1976], так и на гипоталамогипофизарное звено регуляции репродуктивной функции [Анисимов B. H.
и соавт., 1976a;Анисимов B. H. и соавт., 2000; Arutjunyan A.V. et al., 2001; Korenevsky A. V. et al., 2012].Установлено, что спустя 3 ч после введения [3Н]-ДМГ самцам крыс уровень удельнойрадиоактивности в семенниках и гипофизе значительно превосходил наблюдаемый в печени –органе, метаболизирующем канцероген, что позволяет предполагать непосредственное влияниексенобиотика на эти эндокринные железы [Анисимов B.
H. и соавт., 1976]. Включениерадиоактивной метки в ткань гипоталамуса было значительно выше, чем в ткань ствола мозгаи коры больших полушарий, что указывает на избирательное воздействие ДМГ на этуструктуру. В этом же эксперименте у самцов крыс под влиянием ДМГ наблюдалось снижениеболее чем на 60% содержания ФСГ в гипофизе.Особо интересными представляются данные о влиянии ДМГ на содержание биогенныхаминов в целом гипоталамусе [Анисимов B.
H. и соавт., 1976a]. Так, было установлено,что уже через полчаса после введения ксенобиотика самцам крыс уровень НА в гипоталамусеснизился почти на 40% и оставался таковым в течение суток. Уровень другого нейромедиатора,ДА, значительно понижался (почти на 70%) только через сутки после введения ксенобиотика.82Было высказано предположение, что ДМГ селективно ингибирует активность ферментовбиосинтеза катехоламинов – ДОФА-декарбоксилазы и дофамин-β-оксидазы, препятствуяобразованию ДА из3,4-ДОФА идалееНА изДА.Необходимо отметить,чтов вышеупомянутых работах не рассматривалось воздействие на клетки нервной системысвободных радикалов, образующихся при метаболизме ДМГ, в качестве одного из механизмоввозможного нейротоксического действия этого соединения; не проводилось также изучениевоздействия данного ксенобиотика на суточную динамику содержания биогенных аминоввосновномводителециркадианныхритмоворганизма–СХЯгипоталамуса,а также в связанных с этими ядрами гипофизотропных гипоталамических областях,таких как МПО и СВ гипоталамуса.1.7.
Воздействие эндогенного нейротоксического ксенобиотика L-гомоцистеинана гипоталамо-гипофизарное звено регуляции репродуктивной функцииК числу химических факторов, способствующих развитию системного окислительногостресса в тканях, в том числе и в головном мозге, относятся L-гомоцистеин (ГЦ) и продукты егоспонтанного окисления (главным образом, гомоцистеиновая кислота), уровень которыхв кровяном русле резко возрастает при нарушениях мозгового кровообращения [Yap S., 2003;Зорилова И. В. и соавт., 2005]. Как правило, при хронических сосудистых заболеванияхголовного мозга наблюдается ГГЦ различной степени выраженности, вызванная нарушениямиметаболизма, происходящими под влиянием разнообразных экзо- и эндогенных факторов.ГЦ образуется вследствие метаболизма незаменимой аминокислоты L-метионина,являющейся основным источником метильных групп в организме. Обмен L-метионинав нормальных условиях обеспечивает процессы метилирования ряда важных молекул клетки –нуклеиновых кислот, белков (в том числе гистонов) и мембранных липидов, – происходящегопри участии производного L-метионина – S-аденозилгомоцистеина.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
