Диссертация (1144749), страница 4
Текст из файла (страница 4)
А.,Радыш И. В., Краюшкин С. И., 1998]:1) фаза проэструса – период созревания фолликула и подготовки к овуляции (12-14 ч);2) фаза эструса – период овуляции, который сопровождается влагалищным кровотечениеми повышением половой активности (25-27 ч);3) фаза метаэструса (диэструс-1) – период, когда исчезают изменения репродуктивноготракта, наблюдаемые на стадии эструса (6-8 ч);4) фаза диэструса (диэструс-2) – период покоя, в ходе которого репродуктивный трактготовится к приему яйцеклетки, спариванию и возможному оплодотворению (55-57 ч).Для ГнРГ характерен определенный фоновый уровень секреции, носящей импульсныйхарактер[MatagneV.etal.,2004].Частотапульсовфоновойсекрецииinvivoу овариэктомированных обезьян, овец и крыс равна одному пульсу в 40-60 мин., длительностьпульса составляет около 5 мин.; для интактных животных характерны более длинныемежпульсовые интервалы. Имеются данные, указывающие на то, что у приматов во времяпреовуляторного повышения уровня ГнРГ его секреция носит характер сплошного излиянияв сочетании с присутствием импульсов секреции [Herbison A.
E., 2006]. Не последнюю рольвгенерацииэтихимпульсовиграютclock-гены.Однакокакимименнообразомфункционирование этих генов в гонадолиберинергических нейронах на протяжении цикласвязано с ритмами импульсной секреции, длительность фазы которых составляет менее 1 ч,к настоящему времени не установлено. Более ясным на сегодняшний день является то, какимобразом в строго определенное время в ходе репродуктивного цикла (а у грызунов, в силу болеекороткого эстрального цикла в сравнении с менструальным циклом у женщин, ещеи в определенное время суток) осуществляется преовуляторная гиперсекреция нейрогормона.Импульсная фоновая секреция ГнРГ осуществляется за счет процессов, просходящихв самих ГнРГ-синтезирующих клетках.
Преовуляторная же гиперсекреция ГнРГ обусловленаглавным образом взаимодействием двух внешних по отношению к гонадолиберинергическимнейронам сигналов – гуморального (овариального) и нейронального (циркадианного)[Chappell P. E., 2005; Разыграев А. В., Керкешко Г. О., Арутюнян А. В., 2011].Один из двух внешних по отношению к нейронам, продуцирующим ГнРГ, сигналов имеетгуморальную природу и поступает от яичников с периодичностью, равной продолжительности18репродуктивного цикла. Механизм данного сигнала достаточно хорошо изучен и заключаетсяв последовательном чередовании положительных и отрицательных обратных связеймежду гипоталамусом и яичниками.
Положительная обратная связь характеризуется усилениемсинтеза и секреции ГнРГ в отделах гипоталамуса, ответственных за регуляцию репродуктивнойфункции, в ответ на увеличение выработки половых гормонов созревающими фолликулами.Гиперсекреция ГнРГ на стадии цикла, предшествующей овуляции, приводит к повышениюсинтеза фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов гипофиза,что вызывает еще большее усиление выработки половых гормонов, приводящее к овуляции[Hernández G. et al., 2003; Micevych P. et al., 2003; Levine J. E., 2003; Miller B.
H., Takahashi J. S.,2014] (рисунок 1.1). Данный механизм характерен только для особей женского пола, тогда каку особей мужского пола он утрачивается в процессе онтогенеза [van der Beek E. M., 1996;Horvath T. L., Cela V., van der Beek E. M., 1998; Ojeda S. R., Skinner M. K., 2006]. Отрицательнаяобратная связь, сохранившаяся у обоих полов, заключается в снижении уровня ГнРГи, как следствие, гонадотропинов повышающимся уровнем половых гормонов в крови.
Уровеньпрогестерона, растущий вплоть до наступления овуляции, по механизму отрицательнойобратной связи препятствует возникновению новых преовуляторных пиков секреции ГнРГна последующих стадиях эстрального или менструального цикла.Рисунок 1.1 – Изменение втечение эстрального цикла содержаниягонадолиберина в гипоталамусе и уровня гонадотропных(лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны)и половых (эстрадиол, прогестерон) гормонов в крови.Воспроизводится по [Miller B. H., Takahashi J. S., 2014]19Основнымигипоталамическимиструктурами,ответственнымизарегуляциюрепродуктивной функции у грызунов, являются медиальная преоптическая область (МПО)и срединное возвышение (СВ) с аркуатными ядрами (Арк) (рисунок 1.2).
Известно, что теланейронов,продуцирующих ГнРГ,не образуюткрупных скоплений.ПомимоМПОгипоталамуса и входящего в нее сосудистого органа концевой пластинки (СОКП),где находится наибольшее их количество [Barraclough C. A., Wise P. M., 1982; Kiss J., Halasz B.,1985], гонадолиберинергические нейроны также присутствуют в вентральном переднемгипоталамусе и в области срединной перегородки [Charlton H. M., 1992). Однако у грызуновименноМПОгипоталамусаявляетсяосновнымместомсосредоточениятелгонадолиберинергических нейронов, посылающих свои проекции в СВ гипоталамуса [Rivest S.,Rivier C., 1995]. Эта гипоталамическая зона, скорее всего, является местом аксон-аксональныхвзаимодействий,чтовиднонапримеретесногорасположениядофаминергическихи гонадолиберинергических окончаний, особенно во внешнем слое, и выступает как основнаяструктура, ответственная за секрецию ГнРГ, транспортируемого в эту область по аксонамиз МПО гипоталамуса. Помимо СВ гипоталамуса секреция ГнРГ также осуществляетсяи непосредственно из СОКП.Критически необходимой зоной для формирования преовуляторного пика секреции ГнРГявляется антеровентральная перивентрикулярная зона МПО гипоталамуса, так называемоеантеровентральное перивентрикулярное ядро, или медиальное преоптическое ядро (МПЯ),которое содержит нейроны с рецепторами к половым гормонам [Simerly R.
B. et al., 1990;Watson R. E. et al., 1995; Gu G. B., Simerly R. B., 1997; Scott C. J. et al., 2000; Wintermantel T. M.et al., 2006] (рисунок 1.2).Несмотря на наличие отдельных исследований in vivo и in vitro, доказывающих прямоедействие эстрадиола на гонадолиберинергические нейроны [Roy D., Angelini N. L.,Belsham D. D., 1999; Herbison A. E., Pape J. R., 2001; Navarro C. E. et al., 2003; Petersen S. L.,Ottem E. N., Carpenter C.
D., 2003; Temple J. L. et al., 2004], в настоящее время считается,что эстрадиол и прогестерон преимущественно опосредуют свое влияние на синтез и секрециюГнРГ через нейромедиаторные системы нейронов, содержащих рецепторы к половым гормонам[Mahesh V. B., Brann D.
W., 1998; Warembourg M. et al., 1998; Herbison A. E., 1998;Chappell P. E., Levine J. E., 2000; Kelly M. J., Rønnekleiv O. K., 2008]. Нейромедиаторы,обладающие как активирующим, так и тормозным действием на продукцию ГнРГ, можнов настоящее время условно разделить на четыре класса: 1) моноамины: серотонин (5-ОТ),норадреналин(НА)идофамин(ДА);2)аминокислоты:-аминомасляная(ГАМК),аспарагиновая (аспартат) и глутаминовая (глутамат) кислоты; 3) пептиды: нейропептид Y,20опиоиды, нейротензин, кисспептин (метастин), гонадотропин-ингибирующий гормон, галанини др.; 4) оксид азота (II) [Ojeda S.
R., Skinner M. K., 2006].1 – гонадолиберинергические нейроны;2 – аргинин-вазопрессинергические нейроны СХЯ(контакты с кисспептинергическими и другимиэстрогенчувствительными нейронами АВПЯ);3 – ВИП-ергические нейроны СХЯ (прямыеконтакты с гонадолиберинергическими нейронамиМПО); 4 – нейроны СХЯ, образующие контактыс нейроэндокринными нейронами АРК;5 – тубероинфундибулярные дофаминергическиенейроны АРК; 6 – кисспептинергические нейроныАРК; 7 – норадренергические нейроныпродолговатого мозга (голубое пятно);8 – серотонинергические нейроны продолговатогомозга (ядра шва) (МПО – медиальнаяпреоптическая область; АВПЯ –антеровентральное перивентрикулярное ядро;СХЯ – супрахиазматические ядра; АРК –аркуатные ядра; СВ – срединное возвышение)Рисунок 1.2 – Основные структуры мозга,участвующие в регуляциирепродуктивной функции у грызунови нейрональные связи между ними21Междуразличныминейромедиаторнымисистемамипроисходятмногочисленныевзаимодействия, благодаря которым и осуществляется регуляция синтеза и секреции ГнРГ[Kalra S.
P., 1993; Kalra S. P. et al., 1997; Gore A. C., Terasawa E., 2001; Selvage D. J.,Johnston C. A., 2004] (рисунок 1.2). Полагают, что катехоламины НА и ДА, глутаминоваякислота, кисспептин, нейропептид Y, оксид азота (II) стимулируют секрецию ГнРГ,а индоламин 5-ОТ, ГАМК, гонадотропин-ингибирующий гормон и опиоидные пептиды –ингибируют ее [Sizonenko P.
C., Aubert M. L., 1986; Freeman M. E., 2006] (рисунок 1.3).Рисунок 1.3 – Изменение в течение для проэструсасекреции гонадолиберина и контролирующих егосекрецию нейромедиаторов в гипоталамусеВ литературе имеются данные отом, что глутаминовая кислота активируетнорадренергические нейроны медиобазального гипоталамуса, что приводит к активациинейрональной NO-синтазы с образованием оксида азота (II).
Последний, выделяясь из клеткидиффузно и взаимодействуя с гонадолиберинергическими нейронами, стимулирует секрециюГнРГ посредством активации гуанилатциклазы и циклооксигеназы [Całka J., 2006]. По мнениюдругих авторов, хотя гонадолиберинергические нейроны и иннервируются напрямуюглутаматергическими процессами [Goldsmith P. C. et al., 1994; Hrabovszky E. et al., 2012],N-метил-D-аспарагиноваякислота(NMDA)едвалинапрямуювоздействует22на гонадолиберинергические нейроны с целью высвобождения ГнРГ, поскольку лишь оченьнезначительнаясубпопуляцияэтихклетокпродуцируетсоответствующиерецепторына протяжении всего препубертатного развития [Gore A.
C. et al., 1996; Iremonger K. J. et al.,2010]. Вместо этого глутаматергические нейроны, по-видимому, используют каинатныерецепторы для прямой регуляции секреции ГнРГ, как это происходит в случае активациимногих других нейросекреторных нейронов гипоталамуса [van den Pol A. N., Wuarin J.-P.,Dudek F. E., 1990; Christian C. A., Pielecka-Fortuna J., Moenter S. M., 2009]. Стимуляция этихрецепторов усиливает секрецию ГнРГ из СВ гипоталамуса in vitro [Donoso A. O., López F. J.,Negro-Vilar A., 1990]. Образующийся в мозге из холестерина и других предшественниковдигидроэпиандростерон (конвертируемый в тестостерон, который затем, как известно,подвлияниемароматазыР450преращаетсявэстрадиол)способенстимулироватьNMDA-глутаматные рецепторы и модулировать другие нейромедиаторные системы (НА, ДА,5-ОТ, вазопрессин, окситоцин и т.д.), связываясь с внутриклеточными цитоплазматическимии ядерными рецепторами и воздействуя на генную экспрессию рецепторов нейромедиаторови нейропептидов, что в результате также может приводить к стимуляции синтеза и секрецииГнРГ [Моренков Э.
Д., Петрова Л. П., 2009]. Дигидроэпиандростерон также являетсяантагонистом ГАМК-рецепторов типа А, а синтез ароматазы, активность которой коррелируетс содержанием ГнРГ в медиобазальном гипоталамусе [Roselli C. E., Liu M., Hurn P. D., 2009],контролируется гонадотропными гормонами аденогипофиза и глутаминовой кислотой.При этом эстрадиол и глутаминовая кислота выступают в гипоталамусе антагонистами:глутаминоваякислотачерез NMDA-рецепторыактивируетCa2+-зависимыйэкзоцитозвазопрессина и окситоцина, а эстрадиол через свои β-рецепторы подавляет эффектглутаминовой кислоты [Somponpun S., Sladek C.
D., 2002; Чернышева М. П., Коваленко Р. И.,2009].Нейропептид Y также активно вовлечен в процесс транссинаптического контроляполового созревания у крыс [Ojeda S. R., Terasawa E., 2002]. Так, содержание нейропептида Yв целом гипоталамусе увеличивается у крыс после рождения и достигает максимальныхзначений к моменту наступления половой зрелости [Sutton S.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
