Диссертация (1141379), страница 4

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 4)

В связи с тем, что около сорокапроцентов выпускающихся лекарственных субстанций классифицируются какпрактически нерастворимые, и примерно восемьдесят пять процентов самыхпродаваемых препаратов в Америке и Европе принимаются перорально,актуальность исследований по повышению растворимости трудно растворимыхлекарственных субстанций очевидна. [17].Существуетнесколькопутейтруднорастворимых веществ [1, 7, 21, 28]:Химические методы:20повышениярастворимости химическая модификация структуры ЛВ (получение солей, эфиров,ЛВ, ионизация ЛВ); комплексообразование (например с α- или β-циклодекстринами).Физические методы: получение твердых дисперсий с ЛВ; микронизация субстанции ЛВ;Физико-химические методы [79, 80]: изменение pH; использованиеиндивидуальных(бензилбензоат,спиртилисмешанныхбензиловый,растворителейпропиленгликоль,полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза, димексид, глицерин и др.); солюбилизация.Технологические методы: эмульгирование (получение нано-, микро- и самоэмульгирующихсясистем); липосомирование; использование супердезинтегрантов; введение в состав ЛФ мукоадгезивных полимеров; получение нано- и микрочастиц.Одним из самых доступных и широко использующихся методов являетсяведение в состав ЛФ ПАВ, и повышение растворимости ЛВ за счетсолюбилизации.

Под термином «солюбилизация» понимают самопроизвольноепрониканиенизкомолекулярноговеществавнутрьмицеллповерхностно-активного вещества или макромолекулярных клубков полимера. [8] Этот процесстакже называют коллоидной или сопряженной растворимостью. Молекулы ПАВдифильны и способны в растворах образовывать мицеллы вследствие сцеплениявандерваальсовыми силами углеводородных цепей. Образуется неполярное ядро сгидрофильной оболочкой, состоящей из полярных групп.

При наличии в водегидрофобныхмолекул,онипроникают21внеполярноеядромицеллы.Солюбилизация протекает во времени, её ускоряют перемешивание и повышениетемпературы. Интенсивное перемешивание способствует разрушению сольватныхоболочек и более быстрому проникновению лекарственного вещества внутрьмицеллы ПАВ. А повышение температуры приводит к увеличению истиннойрастворимости ПАВ в воде, ускоряет диффузию и облегчает проникновение ЛВ вмицеллы вследствие снижения плотности упаковки мицеллы из-за тепловогодвижения [35]Косновнымфакторам,влияющимнаэффективностьпроцессасолюбилизации, относят: природу ПАВ, концентрацию ПАВ (должна быть вышекритической концентрации мицеллообразования), физико-химические свойстваЛВ, наличие электролитов (введение электролитов чаще всего увеличиваетсолюбизацию неполярных веществ и уменьшает для полярных веществ).Под гидрофильно-липофильным балансом понимают соотношение междугидрофильнымиигидрофобнымигруппами.[20]Чтобыобладатьсолюбилизирующими свойствами, ПАВ должно иметь ГЛБ свыше 15.

Такимисвойствами обладают и успешно используются в фармацевтической практикетвины,полиэтиленгликоли,полиэтиленоксиды,поливинилпирролидон,полоксамеры др. Солюбилизаторы представляют собой вязкие маслянистыежидкости, как твин-80, или крупнозернистые порошки восковой консистенции,как полоксамеры.Одним из примеров рационального использования солюбилизации являетсяизготовление лекарств с витаминами. Так, для пероральной и парентеральнойтерапии используются солюбилизированные витамины A, D, E, K. Применениесолюбилизаторов повышает концентрацию витаминов в крови и увеличивает ихадсорбцию.Витамины А и D в солюбилизированном состоянии по терапевтическомудействию имеют значительные преимущества перед растворами в масле.

Каксолюбилизатор при получении водных растворов витаминов A, D, E, Kприменяется«КремофорЕL»-оксиэтилированное22гидрогенизированноекасторовое масло с 40 оксиэтиленовыми звеньями в цепи, вошедшее вфармакопею США и Европейскую фамаркопею. [35.]Рисунок. 1.3. Повышение растворимости в воде жирорастворимых витаминов А,Д и Е благодаря Cremophor EL. [57]На графиках (Рис. 1.3) видна прямая зависимость между количествомвведенного солюбилизатора и количеством перешедших в водный растворвитаминов.Другая группа веществ, влияющих на профиль растворения плохорастворимых активных фармацевтических субстанций – это полоксамеры –синтетические блок-сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида.

[43]В качестве примера можно привести исследования компании BASF. Вкачествемодельноговеществаиспользовалиобладающую очень плохой растворимостью.субстанциюибупрофена,Введение полоксамера 188увеличило высвобождение лекарственного средства через 60 минут с 45% доприблизительно 100% (Рис. 1.4.). [81] На основании этого можно судить овысоких солюбилизирующих свойствах полоксамеров.23Рисунок 1.4. Повышение растворимости в воде ибупрофена в присутствииKolliphor P 188.

[81]1.3 КапсулыПосле таблеток капсулы являются следующей по распространенностипероральной лекарственной формой.Государственная Фармакопея дает следующее определение капсул – этодозированнаялекарственнаяформа,содержащаяодноилинесколькодействующих веществ различной консистенции, с добавлением или безвспомогательных веществ, заключенных в твердую или мягкую оболочку.Высокая популярность капсул среди производителей, потребителей иврачей объясняется несомненными преимуществами данной лекарственнойформы:высокуюточность дозирования — современное оборудование обеспечиваетточностьзаполнениякапсулнаполнителем(сдопускомнепревышающим ± 3%) и минимальные потери;высокая производительность — в зависимости от используемогооборудования, методов наполнения, характеристик наполнителя и его дозировкисовременные автоматы позволяют получать до 120 тысяч капсул в час;24высокая биодоступность — в соответствии с исследованиями,проводившимися рядом ученых (Эккерт, Линдвальд и др.), капсулы зачастуюбыстрее распадаются, чем таблетки или драже, а их жидкое или неспрессованноетвердое содержимое быстрее и легче абсорбируется в желудочно-кишечномтракте [59];капсулы,расширение показаний к применению — в некоторых случаяхкаклекарственнаяформа,помогаютвыявитьновыевидыфармакологической активности, которые не проявлялись при той же дозе вдругих лекарственных формах (например, группой ученых научной лабораторииитальянской фирмы «Pharmagel» было установлено, что таблетки темазепама вдозе 20 мг проявляли транквилизирующие свойства, в то время, как эта же доза вкапсулах дает гипнотический эффект и позволяет использовать его в качествеснотворного) [87];высокая стабильность — оболочка капсул способна обеспечитьдостаточно высокую герметичность и изоляцию нестабильных компонентовсодержимого от неблагоприятных факторов внешней среды (кислорода воздуха,прямого солнечного света, перепадов влажности и др.), за счет чего удаетсяизбежать необходимости использования антиоксидантов или стабилизаторов,либо снизить их количества;корригирующая способность — оболочка капсул также позволяетскрыть неприятный вкус присущий многим лекарственным веществам;сведение к минимуму возможности производственных ошибок —возможностьпримененияразличныхокрашиваний,атакженанесениямаркировки, что позволяет снизить опасность ошибок и замены препаратов впроцессе производства;высокаяэстетичность—достигаетсяблагодаряприменениюкрасителей при получении оболочек капсул.

В этой связи интересно наблюдение,сделанное доктором Максом Люшером из Швейцарии, проводившего анализзначения цвета для лекарственных препаратов. Он утверждает, что хотя цвет и не25является объективным фактором выбора медикаментов, он, тем не менее,является важным психологическим фактором выбора того или иного препарата. Ина этом основaно использование добавочного терапевтического действия цвета[51, 50].возможность задавать лекарственным средствам определенныесвойства — получение кишечнорастворимых капсул, а также капсул спролонгированным высвобождением лекарственных веществ;щадящие технологические режимы — технологические приемы,использующиесявтехнологииполучениякапсул,позволяютизбежатьнежелательных для многих лабильных веществ воздействий влаги (например привлажном гранулировании), давлении (например при прессовании таблеток);В фармацевтической технологии существует ряд классификаций капсул.В зависимости от технологии получения капсулы разделяют на твердые,или двустворчатые (capsulae dure or operculate), состоящие из разделяющихсямежду собой корпуса и крышечки, и на мягкие (capsulae molles), или цельные.Мягкие капсулы, в свою очередь, в зависимости от технологии получения, могутбыть разделены на шовные (имеющие продольный шов спайки двух равныхполовинок), с капельной запайкой и бесшовные.Мягкие капсулы получили свое название от того, что наполнитель впроцессе их изготовления помещается еще в мягкую, эластичную оболочку, послечегокапсулыподвергаютсядальнейшимтехнологическимпроцессамформования, в результате которых первоначальная эластичность оболочкичастично, а иногда и полностью, теряется.

Твердые же капсулы заполняются лишьпосле того, как предварительно пройдут весь технологический цикл формованияи приобретут жесткость.По применению капсулы классифицируют на энтеральные капсулы (дляприменения внутрь), для местного применения (ректальные, вагинальные,сублингвальные, известны работы по созданию капсул для жевания, а такжесодержащих капли ушные и глазные) [47,101]. Кроме того, энтеральные капсулыможно подразделить по месту высвобождения лекарственного средства на26распадающиеся в желудке (большинство) и на кишечнорастворимые (стойкие кдействию желудочного сока, но быстро распадающиеся в среде тонкогокишечника).

Отдельную подгруппу составляют капсулы с пролонгированнымвысвобождением лекарственного средства (капсулы-ретард).Желатиновые капсулы разлечаются по вместимости. Существует 8стандартных типоразмеров (Standart) твердых капсул: от № 5 (наименьшие) до №000 (наибольшие).

Некоторые фирмы выпускают дополнительный девятыйтипоразмер № 0el (0 elongated, т. е. размер 0 для капсул удлиненной формы).Кроме них за рубежом в последнее время получили распространение капсулытипа Supro пяти стандартных типоразмеров от А до Е. Средняя вместимостьобоих типов капсул представлена в таблице 1.2.Таблица 1.2.Средние вместимости и масса твердых капсул Standart, Snap-Fit, Coni-Snap.ТипоразмерСредняя5432100e1000000,130,210,300,370,500,680,780,951,37вместимость, млСредние вместимости и масса твердых капсул типа Supro.ТипоразмерСредняя вместимость, млABCDE0,680,500,370,300,21Твердые желатиновые капсулы состоят из двух цилиндрических частей:корпуса с полусферическим основанием и крышечкой той же формы, но болеекороткой.

Внутренний диаметр крышечки фактически равен внешнему диаметрукорпуса. При соединении две части составляют контейнер стандартных размеров.Существуют различные варианты соединения крышечки и корпуса. Так, вконце 60-х годов ведущими производителями начат выпуск капсул Snap-Fit [52]— это капсулы в которых имеется так называемый «замок» из парыконцентрических желобков (один на корпусе, недалеко от края, и один накрышечке.27Затем фирмой «Capsugel» были разработаны капсулы Coni-Snap — сконическим краем, благодаря которому снизилась примерно в 10 раз частотавозникновения дефектов в испытаниях по наполнению.[53].Кроме того Coni-Snap с «ямочками», данная конструкция обеспечиваетпредварительную блокировку, сокращает возможность открывания капсул вовремя транспортировки и наполнения, уменьшает количество отбраковываемыхкапсул при наполнении на автоматах.В интересах безопасности больного, для предотвращения возможностипроизвольного открывания капсул, была разработана модификация — капсулыConi-Snap SUPRO [53] (размеры от А до Е).

Характеристики

Список файлов диссертации