Диссертация (1141365), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Триэтаноламин один из наиболее технологичныхнейтрализующих агентов, так как используется в том виде, в котором поступаетна производство от поставщика. Таким образом, в качестве нейтрализующегоагента мы использовали триэтаноламин.Для выбора концентрации полимера, позволяющей получить гель садекватными месту и способу аппликации структурно-механическими свойствамив разработанной системе растворителей, были исследованы образцы гелейразличных марок РАП без активной субстанции с содержанием полимера от 0,5до 1,0% (таблица 3.2).Таблица 3.2.Составы образцов гелей без активной субстанции на различных марках РАПКомпонентыАресполм-АРСКарбополETD 2020ТЭАПЭГ-400Спиртэтиловый 95%Вода№10,5-№20,5-№30,5№40,75-Количество, г№5№60,750,750,550,010,00,550,010,00,550,010,00,7550,010,00,7550,010,00,7550,010,0до 100, 0№71,0-№81,0-№91,01,050,010,01,050,010,01,050,010,064Нами было изучено влияние концентрации полимера на величинуэффективнойвязкости гелей Ареспола, мАРСа и КарбополаETD2020,нейтрализованных триэтаноламином.Известно, что с повышением концентрации РАП в воде увеличиваетсязначение эффективной вязкости, нами установлено, что данная концентрационнаязакономерность сохраняется и при использовании системы растворителей ПЭГ-Эффективная вязкость Па.с прискоростисдвига 10 обр/с400:СЭ 95%:вода - 5:1:4 (рисунок 3.1).220200195180160оптимум14012312098Ареспол1008075516054,445401020мАРСкарбопол ETD202015000,10,20,30,40,50,60,70,80,911,1Концентрация полимераРисунок 3.1.
Зависимость эффективной вязкости образцов от концентрацииполимера.В процессе получения образцов с концентрацией полимера выше 1% всистеме растворителей обеспечивающей оптимальную растворимость ИДН быловыявлено недостаточное количество воды для полноценного набухания полимера.Наблюдаемая комковатость прозрачного геля свидетельствовала о невозможностииспользования высоких концентраций полимеров, поскольку в данном случае,получаемый гель не был однородным.65Для изучения тиксотропных свойств были построены кривыекинетикидеформации гелоых основ в координатах: скорость сдвига – напряжение сдвига вобласти изменения скорости течения от малых к большим и от больших к малым.Рисунок 3.2.
Зависимость касательного напряжения сдвига от скорости сдвигаобразцов гелевых основ c 0,5% содержанием полимеров.Из данных рисунка 3.2, видно, что при концентрации 0,5% у геля карбополаETD 2020 значение касательного напряжения больше чем у геля м-АРС и у геляАреспола соответственно.
Результаты определения эффективной вязкостиобразцов 1, 2 и 3 свидетельствуют о недостаточном количестве полимера иисключают их из дальнейших исследований.Сравнительное изучение структурно-механических характеристик гелевыхоснов с содержанием полимера 0,75% и 1%, показало слабые тиксотропныесвойства у всех образцов.
Узкая «петля гистерезиса» свидетельствует об ихнизкой текучести, что в дальнейшем позволит избежать потерь в процессеаппликации. В зависимости от марки полимера меняется угол наклона кривыхтечения, что характерно для усиления степени отклика образца увеличивающуюсяскоростьсдвигапривозрастанииконцентрацииполимера.Зависимостькасательного напряжения сдвига от скорости сдвига для образцов с содержаниемполимеров 0,75% и 1,0% представлена на рисунке 3.3 и на рисунке 3.4соответственно.66Рисунок.3.3. Зависимость касательного напряжения сдвига от скорости сдвигадля образцов с содержанием полимеров 0,75%.Рисунок 3.4.
Зависимость касательного напряжения сдвига от скорости сдвигадля образцов с содержанием полимеров 1,0%.67Из представленных данных следует, что образцы с содержанием Ареспола0,75%, мАРСа 0,75% и карбопола ETD2020 1%, могут быть исключены, так какпредставляют собой системы с оптимальной вязкостью и не укладывающиеся вграницы, обозначенного нами реологического оптимума (рисунок 3.1).Установлены приемлемые реологические показатели для разных марокполимеров, это образцы № 6-карбопол ETD2020 0,75%, №7- Ареспол 1% и № 8мАРС 1%.Лекарственные субстанции являются одним из важных факторов, влияющихна структурно-механические свойства гелей РАП, исходя из этого, следующимэтапом исследований явилось изучение влияния субстанции ИДН на их вязкопластичные свойства в системе растворителей. Для этого были изготовленыследующие образцы: 1% Ареспола с 0,5% ИДН, 1% мАРСа с 0,5% ИДН и 0,75%карбопола ETD 2020 с 0,5% ИДН.
Данные представлены в таблице 3.3.Таблица 3.3.Составы образцов гелей с ИДН на различных марках РАПов.КомпонентыКоличество, г№11,0№2-№3-м-АРС-1,0-КарбополETD2020--0,75ИДНТЭА0,51,00,51,00,50,75ПЭГ-40050,050,050,0Спиртэтиловый 95%10,010,010,0АресполВодадо 100, 0Построенные кривые кинетики деформации гелей с ИДН в координатах:скорость сдвига – напряжение сдвига показали отсутствие влияния ИДН назначения касательного напряжения сдвига гелей полимеров (рисунок 3.5).6860Скорость сдвига обр/с50ареспол 1% и 0.5% ИДНпрямой40Ареспол 1% и 0.5% ИДНобратныймАРС 1% и 0.5% ИДН прямой30мАРС 1% и 0.5% ИДНобратный20карбопол ETD 2020 0.5% и0.5% ИДН прямойкарбопол ETD2020 0.5% и 0.5%ИДН обратный1000500100015002000Напряжение сдвига, Па.Рисунок 3.5.
Влияние ИДН на вязко-пластичные свойства гелей разных полимеров.Учитывая, что способность основы обеспечить высокую фармацевтическуюдоступность активной фармацевтической субстанции является одним из важныхпоказателей ее оценки, было изучено высвобождение ИДН из выбранных гелевыхоснов методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану поКрувчинскому.Метод равномерного диализа (по Крувчинскому) дает возможность оценитьскорость и полноту высвобождения лекарственных веществ из лекарственнойформы.Согласнометодике, изложеннойпредставленные на рисунке 3.6.в главе 2, получены результаты6990КарбополETD2020 0.75%798077высвобождение ИДН, %7065Ареспол 1%6260485052454440мАРС 1%353032252023157200005221514810324101520253035404550556065время, минРисунок 3.6.
Сравнительное изучение высвобождения ИДН из гелевых основ.Как видно из данных рисунка 3.6, профиль высвобождения ИДН не зависитот марки полимера, однако количество высвободившегося ИДН выше из гелевыхоснов карбопола ETD 2020 и Ареспола.На основании проведённых исследований было доказано, что самымиоптимальными составами являются составы на основе 0,75%карбопола ETD 2020и 1% Ареспола.Сучётомтого,чтоАресполявляетсяструктурообразователемотечественного производства, и следуя стратегии импортозамещения, длядальнейших исследований был предложен оригинальный состав на основеАреспола (таблица 3.4.).
Разработанный состав является оригинальным, о чемсвидетельствует получение патента РФ на изобретение № 2538079 «Композициядля лечения анальных трещин».70Таблица 3.4.Состав геля ИДН на 100 гСодержание,%КомпонентыИзосорбида динитрата (ФСП ЛСР-008489/08241008)Ареспол (ТУ 2219-005-29053342-97)ТЭА (ТУ-6-09-982-96)0,51,01,0 (до pH 7,0 ±0,5)Полиэтиленгликоль-400(ТУ 2483-007-71150986-2006)50,0Спирт этиловый ректификованный 95% (ФС 42-307200)Вода очищенная (ФС 42-0324-09)10,0до 100,03.2.
Разработка технологии геля ИДНРазработка технологии геля ИДН 0,5% основана на преодолении проблемрастворимости субстанции ИДН и необходимости обеспечить равномерное,полное набухание РАП в максимальной полярной среде – воде. Наблюдения заособенностями процесса растворения ИДН при подборе системы растворителейпривеликвыработкепоследовательноститехнологическихопераций,заключающейся в первичном растворении ИДН в ПЭГ-400, а затем во избежаниепотерь в процессе медленного растворения, добавлении спирта этилового 95%.Водную составляющую системы растворителей целесообразно использовать дляполноценного набухания гелеобразователя.Предложенная технология получения геля ИДН отражена в принципиальнойтехнологической схеме (рисунок 3.7).Технологическая схема отражает подготовительный этап и сам процессполучения геля ИДН 0.5%.71Подготовительный этап производства включает: изготовление растворов длядезинфекции, так же подготовку производственных помещений, необходимогооборудования, персонала и упаковочного материала (тубы).А сам технологический процесс состоит из следующих этапов: приготовление раствора ИДН; приготовление дисперсии полимера и геля полимера; изготовление собственного геля с ИДН; фасовка геля ИДН; упаковка геля ИДН;маркировка геля ИДН; оценка качества геля ИДН.Начальным этапом приготовления геля ИДН является подготовка активнойфармацевтической субстанции и основы.
Подготовка АФС включает следующиеоперации: приёмка субстанции; оценка качества субстанции по показателям ФС;отвешивание АФС.Подготовка основы включает: отвешивание полимера, воды очищенной иТЭА.ТП 4. Растворение ИДН в системе растворителейВ производственной ёмкости готовят раствор ИДН в системе ПЭГ-400:спиртэтиловый 95%, путём отвешивания рассчитанного количества ПЭГ-400 и ИДНзатемперемешиваютдообразованиянеобходимое количество СЭ 95%.раствора,далеетудадобавляют72ТП 5.
Приготовление смеси Аресаол: водаРассчитанное количество ВО отмеривают в производственную ёмкость,затем на поверхность воды добавляют Ареспол и оставляют для набухания втечение 5 часов, после этого смесь, с помощью турбинной мешалки,перемешивают, при скорости 8000 об/мин, до образования равномернойдисперсии.ТП 6. Приготовление геля АресполаПри перемешивании высокоскоростной мешалкой типа (Ultra-turrax,скорость8000об\мин),кполученнойдисперсииАресполадобавляютнеобходимое количество ТЭА, для нейтрализации среды до значения рН (7,0±0,5).
Под влиянием ТЭА происходит загущение данной системы.ТП 7. Приготовление геля ИДНРаствор ИДН добавляют к гелю Аресаола, затем с помощью (Ultra-turrax)перемешивают (скорость перемешивания 8000 об\мин) до момента полученияоднородного геля.После этого, полученный гель ИДН по 30,0 г фасуют в алюминиевые тубы(ТУ- 64-7-678-90) с внутренним лакированным покрытием на основе клея БФ-2(ГОСТ 12-172-74). Гель ИДН, по внешнему виду, представляет собойоднородную, прозрачную, гелеобразную массу, с пузырьками воздуха безпосторонних механических включений.73ВР.1.ПолучениеочищеннойводыВР 2.1. Санитарная подготовкапомещенийВР 2.2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
