Диссертация (1141365), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Механизм загущения дисперсии РАП. А: дисперсия РАП донейтрализации, Б: дисперсия РАП после нейтрализации.Кремы и гели, получаемые с использованием РАП, легко наносятся исмываются с кожи, хорошо распределяются на ней, образуя пленку, которая непачкает и не прилипает к одежде, обеспечивает длительное терапевтическоедействие лекарственного вещества.
В связи с тем, что карбопол совместим сомногими лекарственными веществами (антибиотиками, кортикостероидами,анестетиками, витаминами, бактерицидными, вирусными и фунгициднамивеществами) использование его в фармацевтической технологии позволилорасширить ассортимент вспомогательных веществ, способствующих образованиюстабильных и эффективных наружных ЛФ [4, 55, 57, 59]. Таким образом,разработка мягких лекарственных форм на основе РАП является актуальнойзадачей.29ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 11. На основании анализа данных литературы, отражающих аспекты созданиясовременных лекарственных средств для леченияанальных трещин,показана перспективность применения донаторов оксида азота при лечениианальных трещин.2.
Выявлено, что в Государственном реестре лекарственных средств РФотсутствуют препараты для местного лечения АТ, содержащих ИДН, иэффект которых направлен на снижение тонуса ВнАС.3. На основании данных литературы об этиологии, о месте локализации ихарактере течения фаз АТ, для лечения этого заболевания установленаактуальность разработки аппликационных лекарственных форм с ИДН.30ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯДанная диссертационная работа проводилась по алгоритму, блок-схемакоторого приведена на рисунке 2.1.Анализ литературных данных, связанных с патологией, терпиейи номенклатурой ЛП для лечения анальных трещинОбоснование выбораЛФОбоснованиевыбора АФСЦель и задачиобоснование иразработка состава итехнологии геля с ИДНобоснование и разработкасостава и технологиикрема с ИДНИсследование технологических характеристик лекарственныхформ с ИДН, и разработка методик их стандартизацииизучение стабильности геля и крема с ИДНБиофармацевтическое исследование лекарственных формИДН для лечения АТ.Рисунок 2.1.
Этапы проведения диссертационной работы.312.1. Материалы исследованияВыбор активной фармацевтической субстанции (АФС) при разработкесостава и технологии лекарственных форм для лечения анальных трещин, былоснован на анализе литературных данных, и на рекомендациях клиницистов.Вспомогательные вещества для получения лекарственных форм былиподобраны для обеспечения максимального терапевтического эффекта препаратовс минимальным побочным действием.2.1.1. Активная фармацевтическая субстанция- изосорбида динитратВ качестве активной фармацевтической субстанции был использован:изосорбида динитрат, производства ООО ”Фармапол-Волга”, Россия, (ФСП ЛСР008489/08-241008), представляющий собой мелкий кристаллический порошокбелого или почти белого цвета, очень мало растворим в воде, очень легкорастворим в ацетоне, умеренно растворим в 96 % спирте. Содержит не менее 95,0% и не более 105,0 % 1,4:3,6-диангидро-D-глюцитол-2,5- динитрата отзаявленного содержания.
Структурная формула предоставлена на рисунке 2.2.OHN OOOOOHO NO1,4:3,6-Диангидридо-D-глюцита динитрат С6Н8N2O8Рисунок 2.2. Структурная формула изосорбида динитрата.322.1.2. Вспомогательные веществаТерапевтическая эффективность лекарственных средств в значительноймереобусловленаоптимальнойлекарственнойформой.Значимостьвспомогательных веществ при этом, является одним из важнейших факторов,обеспечивающих фармацевтическую доступность и стабильность лекарственныхпрепаратов 4].Для создания геля и крема с ИДН, использовали вспомогательные вещества,соответствующие требованиям НД (таблица 2.1.).Таблица 2.1.Вспомогательные веществаНаименованиеНДНазначение компонентаТУ 2219-005-СтруктурообразовательКомпонентаАреспол29053342-97Вода очищенная (ВО)ФС 42-0324-09Растворитель, основнойкомпонент дисперсионнойсреды гелевой основыГлицеринUSP/EPРастворительдействующего веществаДиметилсульфоксидТУ 2635-114-Растворитель44493179-08действующего веществаИзосорбид динитратEPСтандартный образецКарбопол ETD 2020EPСтруктурообразовательмАРСТУ 6-02-221-96СтруктурообразовательМасло вазелиновоеГОСТ 3164 78Растворительдействующего веществаМасло касторовоеТУ 2483-007-Растворитель71150986-2006действующего вещества33Масло оливковоеEPРастворительдействующего веществаНипагинФС 42-1460-89КонсервантНипазолФС 42-2079-91КонсервантПолиэтиленгликоль-ТУ 2483-007-Растворитель40071150986-2006действующего веществаЕРРастворитель(ПЭГ-400)Пропиленгликольдействующего веществаСпирт этиловый 95%ФС 42-3072-00ректификованныйГидрофильныйрастворительТвин-80ФС 42-3072-00ЭмульгаторТриэтаноламин (ТЭА)ТУ 2423-005-Нейтрализующий агент78722668-2010- Характеристика используемых вспомогательных веществКарбопол ETD 2020 - (ETD – easy to disperse - легко диспергируемый): похимической природе является гомополимером и сополимером акриловойкислоты, сшитый с полиалкенилполиэфиром.
Белый хлопьевидный порошок беззапаха, практически не растворим в неполярных органических растворителях,гигроскопичен. Вязкость 1% водного геля не менее 45-77 Пз. Используется вгелях с электролитами, водно-спиртовых гелевых системах.Карбопол ETDбыстро намокает, но медленно набухает, что снижает риск комкообразования [4].Ареспол (ТУ 2219-005-29053342-97): белый мелкодисперсный порошок сослабым запахом акриловой кислоты. Практически не растворим в неполярныхорганических растворителях, набухает с образованием гелей в воде и полярныхорганических растворителях. Обладает слабым раздражающим действием наслизистую. Водная суспензия полимера имеет величину рН 3,5 в концентрации0,2 %.
Количеством нейтрализующего агента можно регулировать рН от 5 до 8.Ареспол производится в России.34мАРС-06 (ТУ 6-02-221-96): редкосшитый акриловый полимер выпускаетсявРоссии,представляетсобойбелыйилибело-розовыйаморфныйгигроскопичный порошок.Глицерин (EP): бесцветная, вязкая жидкость. Практически без запаха.Высокогигроскопичнаяжидкостьприменяетсякаксорастворитель,влогоудерживающий агент и слабый пенетрант.Нипагин(ФС42-1460-89):представляетсобойметиловыйэфирпарагидроксибензойной кислоты, используется как консервант.Нипазол(ФС42-2079-91):пропиловыйэфиркислотыпарагидроксибензойной, используется как консервант.Масло касторовое (ТУ 2483-007-71150986-2006): невысыхающее жирноемасло из растений вида Ricinus communis, используется как растворительнеполярныхвеществ,компонентмаслянойфазыэмульсионныхсистемблаготворно влияющих на кожу.Полиэтиленгликоль-400(ПЭГ-400)(ТУ2483-007-71150986-2006):бесцветная или со слабым желтоватым оттенком, прозрачная, вязкая жидкость сослабым характерным запахом.
ПЭГ-400 обладает высокой растворяющейспособностьюпоотношениюквеществамкакгидрофильного,такигидрофобного характера.Пропиленгликоль (ЕР): бесцветная прозрачная жидкость без запаха,гигроскопичен. Смешивается с водой, ацетоном, хлороформом, спиртомэтиловым. Сорастворитель среднеполярных веществ, пенетрант.Твин-80(ФС42-3072-00):неионогенноеПАВотноситсякоксиэтилированным сорбитанам, обладает высокими липофильными свойствами,хорошо растворим в воде.Триэтаноламин (ТЭА) (ТУ 2423-005-78722668-2010): органическая щелочь,представляетсобойбесцветнуюпрозрачнуюиспользуется в качестве нейтрализующего агента.маслянистуюжидкость,35Спирт этиловый 95% ректифицированный (ФС 42-3072-00): спиртэтиловый применяется в качестве растворителя веществ различной степениполярности, обладает слабым пенетрантным действием.Вода очищенная (ВО) (ФС 42-0324-09): бесцветная прозрачная жидкостьбез вкуса и запаха, используется в качестве растворителя, основной компонентполярной фазы эмульсионных систем.2.2.
Методы исследованияВ рамках данного исследования были использованы различные методы,среди которых:технологические и биофармацевтические - для оценки качества основгеля и крема и лекарственных форм; физико-химические - для определения качественного и количественногосодержания ИДН в лекарственных формах.микробиологические - для установления микробиологической чистотыЛП;микроскопические - для определения микроструктуры лекарственныхформ; доклинические-дляизучениябиологическойбезвредностииспецифической активности лекарственных форм ИДН; математико-статистические – для обработки результатов, полученных вэкспериментальных исследованиях и валидации методик.2.2.1.
Методики количественного определения ИДН в разработанныхлекарственных формахВ процессе получения и исследования лекарственных форм была проведенаработа по разработке методик количественного определения ИДН в геле и креме.В ходе исследований были использованы методы ВЭЖХ и ЯМР.Исследование проводились на базе центра контроля качества лекарственныхсредств Центра коллективного пользования (научно-образовательного центра)Российского университета дружбы народов ЦКП (НОЦ) РУДН.36Благодаримдиректора ЦКП (НОЦ) РУДН д.фарм.н. Р.А.Абрамович исотрудников Центра контроля качества лекарственных средств ЦКП (НОЦ)РУДН, Горяинова С.
В. и Ивлева В. А. за помощь и содействие.Спектроскопия ЯМР - общепризнанный лидер среди инструментальныхметодов установления структурных формул, пространственного и электронногостроения впервые синтезированных или выделяемых из смесей природных исинтетическихорганическихсоединений.Вкачестведескрипторовмолекулярного строения в этом методе используются значения химическихсдвигов и интегральных интенсивностей сигналов отдельных ядер 1H, 13C, 19F,31P, входящих в молекулярные фрагменты. Константы спинового взаимодействиямежду ядрами дают однозначную информацию об относительном расположенииатомов в молекуле [34].Среди достоинств спектроскопии ЯМР высокого разрешения и измеряемыхэтим методом характеристик - фундаментальности, высокой информативности,тиражируемости, воспроизводимости и количественности - последние наиболееважны при анализе лекарственных средств.
Количественная спектроскопия ЯМР1Н - наиболее прямой и надежный метод идентификации и определения реальныхконцентраций отдельных компонентов, поскольку относительные площадисигналов точно соответствуют мольным концентрациям. В соответствии смеждународными протоколами количественная спектроскопия ЯМР признанапервичным методом количественных измерений и рекомендована для широкогоиспользования в этих целях.
Метод входит в общие и частные статьи фармакопейЕвропы, США, Японии и РФ. В соответствии с рекомендациями ОФС 42-0046-07ХII издания Государственной фармакопеи РФ спектроскопия ЯМР признаетсянаиболее надёжным методом установления подлинности лекарственных веществ,определениявнихколичествапостороннихпримесейиостаточныхрастворителей.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
