Диссертация (1141365), страница 4
Текст из файла (страница 4)
появляется первое сообщение оприменении нитроглицериновой мази для лечения стабильной стенокардии . Этаформастановитсяпосутипервымнитропрепаратом,пригоднымдляпредупреждения ангинозных приступов. С 1961 г. в клиническую практикувходит изосорбида динитрат – ИДН (A.Albert), а в 1965 г. – таблетированнаяформа депо-нитроглицерина [32, 61]. С этого момента таблетированныенитропрепараты наряду с первыми бета-адреноблокаторами (БАБ) становятсянаиболее эффективными и наиболее используемыми средствами лечениястенокардии.
В 1975 г [32]. Появляется первая публикация о применениипролонгированной формы ИДН. Ввиду того, что ИДН в организме подвергаетсяинтенсивному метаболизму и подвержен эффекту «первого прохождения» черезпечень, его фармакокинетика является весьма индивидуальной, а концентрация вкрови труднопредсказуемой[61]. В 1985 г. уже публикуются результаты изученияпервой пролонгированной формы ИДН. Быстрое расширение использования23нитропроизводныхизосорбидаиособенноихлекарственныхформсзамедленным высвобождением действующего вещества привело к постепенномувытеснению из практики таблеток депо-НГ, оказавшихся менее эффективными иотносительно короткодействующими [32].ИДН уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет сниженияпреднагрузки и постнагрузки (уменьшает конечный диастолический объем левогожелудочка и снижает систолическое напряжение его стенок).
Обладаеткоронарорасширяющимдействием.Снижаетпритоккровикправомупредсердию, способствует снижению давления в "малом" круге кровообращенияи регрессии симптомов при отёке лёгких. Способствует перераспределениюкоронарного кровотока в области со сниженным кровообращением. Повышаеттолерантность к физической нагрузке у больных ишемической болезни сердца(ИБС),стенокардией.Расширяетсосудыголовногомозга,чтоможетсопровождаться головной болью [32, 61, 110, 115].ИДН по сравнению с нитроглицерином оказывает более продолжительноедействие, вызывает меньшее количество осложнений в виде головной боли иобмороков.Вмногочисленныхработахпродемонстрированавысокаяантиангинальная и антиишемическая эффективность ИДН. Однако в этих жеработах отмечено быстрое развитие толерантности к этим препаратам [8-10].Механизм развития толерантности до конца не изучен и всегда был иостается объектом бурных дискуссий.
Можно выделить 4 наиболее значимыегипотезы [61, 122].Первая - нейрогормональная гипотеза [61, 148], говорит о том, что введениенитратовсопровождаетсярефлекторнымвыбросомвазоконстрикторныхгормонов, активирует САС и РААС, тем самым снижающих вазодилатирующийэффект нитратов. Эта теория до настоящего времени не документирована и неподтверждена исследованиями.Вторая - гипотеза увеличения объёма плазмы [151, 152] утверждающая, чтоиндуцируемое нитратами увеличение объема плазмы полностью нивелируетэффекты препаратов на преднагрузку.24Третья – гипотеза свободных радикалов.
Нитратная толерантностьвозникаетвследствиеувеличениясвободныхрадикалов,производимыхэндотелием сосудистой стенки, в процессе терапии нитратами.последняя гипотеза – это гипотеза сульфгидрильного истощения [61, 148],согласно которой, потеря сульфгидрильной группы вызывает нарушениевнутриклеточной биотрансформации нитратов, активирует вазоконстрикторныеэндогенные механизмы, тем самым увеличивая внутрисосудистый объем.Таким образом, вопрос о причине развития толерантности к нитратам ипути ее преодоления остается не решенным [61].ИДН выпускается в виде следующих лекарственных форм: капсулы по 20,40, мг; таблетки по 10 мг; аэрозоль 1,25 мг/доза 15 мл (300 доз); раствор дляинфузий (ампулы ) 0,1% -10 мл; таблетки ретард 20, 40, 60 мг; капсулы ретард 120мг; таблетки 40, 60, 80 мг., пленки для наклеивания на десну 20, 40 [24].1.5.
Значение использования мягких лекарственных форм при лечениианальных трещинПри выборе тактики и метода лечения анальных трещин необходимоучитывать локализацию и степень тяжести заболевания, наличие осложнений,выраженность болевого синдрома, тяжесть общего состояния больного и степеньего нетрудоспособности, а также планы пациента, касающиеся лечения.Использование аппликационных мягких лекарственных форм при лечениианальных трещин позволяет локализовать лечебный эффект, что снижает рисквозникновения системных побочных эффектов [135].Мази (Согласно ГФ XIII издания) – это мягкая лекарственная форма (МЛФ),предназначенная для нанесения на кожу, раны и слизистые оболочки.
Мази посоставу и свойствам различаются на собственно мази, кремы, гели, линименты ипасты. Гели - мази вязкой консистенции, способные сохранять форму иобладающие упругостью и пластичностью. Кремы - мази мягкой консистенции,представляющие собой эмульсии типа масло в воде или вода в масле. Пасты – это25мази, которые содержат порошкообразные вещества в количестве 25% и более.Линименты - мази в виде вязкой жидкости [23].ВсоставеМЛФиспользуютразныевспомогательныевещества:консерванты, растворители, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества,пластификаторы, однако на такие показатели, как стабильность, консистенциялекарственного препарата и высвобождение лекарственных субстанций большуюроль играет основа.
К основам предъявляют следующие требования: они должныбытьхимическифизиологическихиндифферентны,нефункцийхорошокожи,вызыватьаллергий,фиксироватьсянеинарушатьравномернораспределяться, так же должны легко удаляться с той поверхности на которуюнаносятся [3].Многие работы были посвящены изучению влияниявспомогательныхвеществ на качество МЛФ [5, 21, 26]. В этих работах было отмечено, чтоизготовление МЛФ с использованиемполимерных основ, имеет множествопреимуществ перед традиционными основами.
Лекарственная субстанция болееполно и равномерно высвобождается из мазей с гидрофильными основами.Полимерные основы хорошо распределяются по кожной поверхности ислизистым. Эмульсионные и гелевые основы на полимерах образуют гладкиетончайшие пленки при нанесении на кожу, что способствует пролонгированиюдействияэтихпрепаратов. Разрешённые дляприменения, в фармации,полимерные основы хорошо удаляются водой и не имеют раздражающие итоксические действия [2, 3, 26].Гели это системы потерявшие текучесть, которые образуются в результатедействиямолекулярныхколлоиднымичастицамисилсцепленияполимеров,амеждумакромолекуламирастворительзаполняетилиячейкипространственных сеток в геле.
Механизм гелеобразования заключается ввозникновении сетчатой структуры в результате образования связей междумолекулами и между надмолекулярными структурами по всей системы. При этомнадмолекулярныеструктурымогутбытьчастицаминовойфазыконцентрированного полимера в разбавленном растворе полимера. Гель – это26переходное состояние двухкомпонентной системы (полимер-растворитель) срезким увеличением вязкости и потерей текучести [3, 5].Гели можно делить на: разбавленные и концентрированные, гидрогели иолеогелии. Гидрогели (гидрофильные гели) как правило, готовятся на основах,которые состоят из гидрофильного гелеобразователя (производные целлюлозы,карбомеры, трагакант и другие), и из воды, или из сочетания воды с другимигидрофильными растворителями (спирт этиловый, пропиленгликоль, глицерин,спирт изопропиловый) [57].Олеогелии (гидрофобные гели) приготовлены на основах, которые состоятиз гидрофобного растворителя (растительное масло или вазелиновое и др.) игидрофобного гелеобразователя (диоксид кремния, полиэтилен и другие) [55, 57].Крем- это мягкая лекарственная форма, которая состоит из двухнесмешивающихся между собой систем.В основе крема, присутствует дисперсионная фаза, которая равномернадолжна распределиться в дисперсионной среде.
Исходя из типа эмульсии, кремыбывают: кремы типа масло в воде, и кремы типа вода в масле. При этомдисперсионная фаза находится в дисперсионной среде в виде тончайших капель –размером 0,2-0,5 мкм. В случае, когда размер капель превышает 0,5 мкм,образуется нестабильная эмульсия, которая нуждается в эмульгаторе. Эмульгаторрасполагаясь на межфазной поверхности снижает свободную поверхностнуюэнергию частиц [14, 23, 57].По назначению, кремы классифицируют на: медицинские и косметические,по консистенции на: мягкие и жидкие косметические (косметическое молочко), потипу основы на: кремы с гидрофильными основам с гидрофобными основами и сдифильными основами [14, 57, 58, 59].В качестве гидрофобных основ используют животные жиры, рыбий жир,жир свиной и др.), растительные масла (оливковое, касторовое и др.),углеводороды (вазелиновое масло, вазелин, парафин и др.) и смесь этих основ [58,59].27Вкачествегидрофильныхосновдлякремовприменяют:гелиметилцеллюлозы, Na-КМЦ, коллагена, редкосшитых акриловых полимеров идругие [2].Внастоящеевремя,редкосшитыеакриловыеполимеры(РАП)представляют наибольший интерес.
РАП имеют: высокую степень набухания вразныхрастворителях;сильнуюзагущающуюспособность;стабильныевязкостные свойства в большом интервале температур. Эти преимуществапозволяют использовать их в качестве основ при изготовлении гелей, кремов илиниментов [2, 3, 4, 55.Редкосшитые акриловые полимеры- это эфиры акриловой кислотыпоперечно сшитых аллилпентаэритритом, аллилсахарозой или дивинилгликолем,они представляют собой белые аморфные порошки, способны набухать ирастворяться в полярных растворителях. Не обладают токсическим действием наорганизм. Разные марки РАП (Сarbopol ETD 2020, Сarbopol 980,Сarbopol 941,Сarbopol Ultrez-10, мАРС, Ареспол и др.) отличаются между собой соотношениемсополимеров и поперечных сшивок, благодаря несущественному изменению вэтом соотношении получают различные РАП с определёнными характеристиками[4].Водные дисперсии РАП слабо диссоциированы и имеют значение рН от 2,7до 3,5.
Это значение зависит от концентрации полимера, с увеличениемконцентрацииснижаетсявеличинарНдисперсиииз-заувеличениякарбоксильных групп.В водных дисперсиях, молекулы РАП находятся в свёрнутом виде иобразуют компактные структуры. После нейтрализации этих дисперсий, этимолекулы разворачивается и происходит загущение системы [4].загущения РАП представлен в рисунке 1.3.Механизм28АБРисунок 1.3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
