Диссертация (1141365), страница 2
Текст из файла (страница 2)
В основе методологии исследованиялежитмногофакторныйподходкразработкеаппликационныхмягкихлекарственных форм, предусматривающий изучение растворимости действующеговещества в физиологически приемлемых растворителях, подбор оптимальноймазевой основы по параметрам вязкости и фармацевтической доступностидействующего вещества, а также изучение стабильности лекарственных препаратов.В диссертационной работе применялись следующие методы исследований:технологические; биофармацевтические; физико-химические; микроскопические;микробиологические; доклинические и математико-статистические.Достоверность научных положений и выводов.
Для проведения экспериментовиспользовались современные методики исследования и оборудования. Данные,полученныеавтором,достоверны,обработанысприменениемметодовсовременной статистики. Научные положения, выводы и рекомендации,сформулированные в диссертационной работе, обоснованы, достоверны икорректно вытекают из полученных автором данных. Статистическую обработкурезультатов исследования проводили с применением программы «Microsoft officeExcel».Апробация результатов исследования. Основные положения диссертационнойработы доложены на Первой Научно-практической Конференции аспирантов имолодых ученых «Молодые учёные и фармация XXI века» (Москва, 2013); VIМеждународнойНаучно-практическойКонференциимолодыхучёных"Science4health 2015"( Москва, 2015); V Юбилейной Всероссийской научнойконференции студентов и аспирантов с международным участием "Молодаяфармация-потенциалбудущего"(Санкт-Петербург,2015);Апробациярезультатов исследования проведена на межкафедральных коллоквиумах ФГАОУВО РУДН – 17 ноября 2015 г.Личный вклад автора.
Автору принадлежит основная роль в выборенаправленияисследования,полученииэкспериментальныхданных,интерпретации и обобщении полученных результатов. Во всех работах,9выполненных в соавторстве, автору принадлежит решающая роль в постановкезадачи, проведении эксперимента, анализе полученных результатов.
Вклад автораявляется определяющим в получении результатов исследования, оценке ихнаучной и практической значимости.Внедрение результатов исследования. Представленный в работе материалвнедрён в учебный процесс кафедры общей фармацевтической и биомедицинскойтехнологии, ФГАОУ ВО РУДН. (Акт от 17.03.
2016 г).Состав и технология получения лекарственного препарата «ИДН, гель0,5%» внедрены в ЦКП (НОЦ) РУДН (Акт внедрения от 10.03.2016г).Состав и технология получения лекарственного препарата «ИДН, крем0,5%» внедрены в ЦКП (НОЦ) РУДН (Акт внедрения от 10.03.2016г).Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научныеположения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 –технология получения лекарств. Полученные результаты соответствуют областиисследования специальности, конкретно пунктам 3,4,7 паспорта специальности –технология получения лекарств.Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки.Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научной работымедицинского института ФГАОУ ВО РУДН.Объем и структура диссертации.
Диссертационная работа изложена на 133страницах машинописного текста. Состоит из оглавления, введения, обзоралитературы (1 глава), экспериментальной части, включающей главы 2, 3, 4, общихвыводов, библиографии и приложений. В работе приведены 31 рисунка, 25таблиц. Список цитируемой литературы включает в себя 167 источников, из них95 на иностранном языке.Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 работ из них: 4 в журналах,рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертаций насоискание учёной степени кандидата фармацевтических наук, и 2 патента наизобретение РФ.10ГЛАВА 1.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1. Этиология и патогенез анальных трещинАнальная трещина (АТ) – это спонтанно возникающая рана (язва) наповерхности прямой кишки в области перехода анодермы в слизистуюзаднепроходного канала [15,39,96].АТ является одним из самых распространённых заболеваний прямой кишки.Поразнымнаучнымданным,онасоставляетсредибольныхколопроктологического профиля 11-15%, и на 1000 человек взрослого населенияэто заболевание имеет 20-23 случая [15,50,75, 150].Анальные трещины классифицируются:1) по течению заболевания на: острые хронические;2) по локализации на: передние анальные трещины; боковые анальные трещины; Задние анальные трещины.3) по состоянию внутрианального сфинктера на: анальные трещины со спазмом внутрианального сфинктера; анальные трещины без спазма внутрианального сфинктера [17, 31, 39,67, 153].Острая анальная трещина (ОАТ) имеет щелевидную форму с гладкими,ровными краями, мышечная ткань внутрианального сфинктера является ее дном.Для острой анальной трещины типичны следующие симптомы: боль, которая может быть во время и после дефекации; кровотечение (в основном вовремя дефекации).
Кровотечение приострой анальной трещине не является обязательным симптомом, ночастым. Интенсивность кровотечения может быть разной, что зависит от11глубиныиместалокализациитрещиныпосравнениюсгеморроидальными валиками; спазм внутрианального сфинктера [20, 41, 69, 107].Хроническая анальная трещина (ХАТ) появляется при отсутствии илинеадекватном лечении острой трещины. В этом случае края и дно трещиныпокрываются грануляциями с фибринозным налетом, уплотняются и происходяттрофические изменения, где идет перефокальное разрастание соединительнойткани.
Анальные «сторожевые» бугорки (участки избыточной ткани) появляютсяв области внутреннего и наружного края трещины. На фоне нарушениякровоснабжениявзонеобразованиятрещиныипрогрессированияперефокального склероза тканей, затрудняется эпителизация этого дефекта, чтоведёт к образованию незаживающей раны (язвы) и выраженной боли привоздействии на эту зону [39].По различным данным многих авторов передняя анальная трещинавстречается почти - у 11% больных, задняя примерно у 85%, сочетание задней ипередней - у 5% и крайне редко встречается боковая трещина - у 0,4-3% [8, 17, 27,62].Вопросу этиологии анальных трещин посвящёны многие научные работы. Вних рассматриваются многочисленные причины, среди которых рассматриваютсясосудистые нарушения; нейромышечные изменения анального сфинктера;механическое повреждение слизистой оболочки анального канала; измененияперианального эпителия (паракератоз) [143, 161, 162].Ряд авторов придерживаются теории нейрогенных расстройств, на фонекоторых происходит спазм внутреннего и наружного анальных сфинктеров, чтоприводит к образованию анальных трещин [67, 95, 142].По мнению некоторых авторов, патогенез анальных трещин состоит изследующих этапов: повреждение анального канала, которое приводит кобнажению нервных окончаний в ране, и в дальнейшем к спазму ВнАС, в итогенарушается кровообращение в этой области и, как следствие, затрудняетсязаживление тканей [123, 126].12Кроме того считается, что причиной возникновения АТ являетсямеханическое повреждение слизистой оболочки анального канала [7].
Призапорах,длительноерастяжениеанальногоканалачастоприводитктравматическому повреждению задней стенки канала, в основном у мужчин. Вэтой части канала имеются анатомические предпосылки к образованию трещин.Так как, здесь находятся самые глубокие дистальные части заднепроходныхпазух, и тут же сходятся сухожильные окончания мышц сфинктера, так же на 6 и12 часах имеется слабое кровоснабжение, особенно сзади, все это можетприводить к травме слизистой оболочки при дефекации [33, 67].Анальные трещины встречаются при родовых потугах, так же привоспалительных заболеваниях толстой кишки на фоне диареи (неспецифическийязвенный колит, болезнь Крона).
Многие авторы указывают на частое сочетаниегеморроя с анальными трещинами [21, 44]. Такое явление объясняется с позицийтеории сосудистых нарушений в образовании анальных трещин [142].В некоторых работах указывается на связь между родами и образованиеманальных трещин. У женщин передняя часть анального канала, где сходятсявлагалище, вульва и фиброзный центр промежности, является слабым местом.Вместе с этим, до сих пор нет чёткого мнения относительно возникновенияанальных трещин при родах, и достоверных данных об их встречаемости ирекомендаций по профилактике АТ и их лечению [51].Lund J.N. считает [144], что патогенез АТ до конца не выявлен, однакоспазм внутреннего анального сфинктера наиболее часто выявляется при этомзаболевании.1.2.
Методы лечения анальных трещинК настоящему времени лечение АТ заключается в необходимостивоздействия на все патогенетические факторы формирования трещин [132].Задачи лечения при острых анальных трещинах сводятся к следующему:1) купирование болевого синдрома до появления регулярного стула, т.е.необходимо добиться безболезненной дефекации;132) создание надёжного грануляционного барьера в ране до появлениярегулярного стула;3) предупреждение запоров.Профилактика хронических трещин заключается в раннем выявлении илечении острых трещин, когда они, по существу, представляют собой чистуюрану и имеются хорошие условия для их эпителизации [39].Методылеченияделятсянаконсервативные,медикаментозные,оперативные и комплексные [15, 31, 39].Консервативный метод.
Редкий стул (реже 3 раза в неделю) комковатым,плотным калом способствует появлению ОАТ иее переход в ХАТ,Консервативные меры направлены на устранение запоров и включают:назначение правильной диеты богатой клетчаткой и растительными волокнами;исключениекислых,солёныхблюдиспиртныхнапиток;назначениеслабительных препаратов, так же клизм; гигиенические мероприятия. Этоткомплекс должен быть продолжен даже после ликвидации запоров.Соблюдение диеты и применение слабительных средств играют большуюроль в процессе заживления ОАТ, хотя удовлетворительные результатынаблюдаются почти только у 50% больных, но при ХАТ, эти меры далеко неэффективны [39, 77].Медикаментозная терапия. Для снижения тонуса ВнАС принимаютразнообразные лекарственные препараты. Чаще всего применяют донаторыоксидаазота(нитраты),блокаторыкальциевыхканаловиинъекцииботулотоксина.
Методы "медикаментозной сфинктеротомии" известны с 90-хгодов 20 века [15, 16, 31, 67, 82, 83, 89].Сосудорасширяющая способность донаторов оксида азота (нитроглицерина,изосорбида динитрата и др.) связано с тем, что при метаболизме этих веществпод влиянием тиоловых ферментов образуется оксид азота (NO), идентичныйэндотелиальномурелаксирующемуфактору.Оксидазотактивируетгуанилатциклазу; затем образуется цГМФ, который стимулирует протеинкиназуG, которая в свою очередь способствует образованию фосфоламбана (белок в14мембранесаркоплазматическогоретикулума).Приэтомактивностьфосфоламбана уменьшается и снижается его угнетающее влияние на Са2+ АТФазумембранысаркоплазмотическогоретикулума.Са2+-АТФазуспособствует переходу ионов кальция из цитоплазмы в саркоплазмотическийретикулум; уровень ионов кальция в цитоплазме уменьшается.
расслаблениегладких мышц сосудов наступает при снижении концентрации Са2+ в цитоплазме,сосуды расширяются, так как уменьшается стимулирующее влияние комплексаСа2+ - кальмодулин на киназу легких цепей миозина. На рисунке 1.1.предстваленмеханизм действия изосорбида динитрата.
Кроме того, цГМФ активирует К + каналы, что ведёт к гиперполяризации клеточной мембраны, препятствуетоткрытию потенциал-зависимых Са2+ - каналов и сокращению гладкомышечныхволокон [17,61,89,67,97,110].Рисунок 1.1. Механизм действия нитратов (изосорбид динитрат).15Донаторы NO действуют путём релаксации внутреннего анальногосфинктера. В 1990 году (L'Hopital) и его коллеги, в ходе научного исследованияпоказали, что спазм анального сфинктера у пациентов уменьшился на 50% втечение короткого промежутка времени после сублингвального введениянитроглицерина, но при этом наблюдались побочные эффекты, как головная боль,ортостатическая гипотензия, головокружение и тахикардия [135].Для уменьшения побочных эффектов, которые появляются при внутреннемприменении нитроглицерина, во многих странах начали использовать мазьнитроглицериновую, в разных концентрациях, путём аппликации на анальныйканал 2-3 раз/день на срок 4-8 недель.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
