Диссертация (1141365), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Для этого у всех животных регистрировали время полногозатягиванияран(анальныхгистологический/цитологический контроль.трещин),проводился57Результатыисследованийпоизучениюспецифическойактивностилекарственных форм ИДН представлены в главе 4.ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 21. При разработке мягких аппликационных лекарственных форм для леченияанальных трещин в качестве активной фармацевтической субстанции былвыбран изосорбид динитрат.2.
Номенклатура экспериментально подобранных вспомогательных веществдля разработки новых мягких аппликационных лекарственных форм с ИДНвыпускаютсяпредприятиямифармацевтическойотраслииимеютформбылоутверждённые НД.3. Всестороннееизучениеразработанныхлекарственныхдостигнуто путём использования комплекс разных современных методовисследования.58ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ГЕЛЯИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТАПроведенный нами анализ клинических данных, описанных в научноймедицинской литературе, показал эффективность применения ИДН в терапиианальных трещин [109, 111, 130, 164, 165].
Согласно рекомендациям клиницистов,учитывающих механизм действия ИДН, предпочтительным при лечении остройфазы АТ является применение гелевой формы для снятия болевых ощущений принеобходимом наличии осмотической активности, предотвращающей возможныеосложненияввидеинфицированноговоспаления[130].Опираясьнавышеизложенное, нами проведена разработка состава и технологии геля ИДН длялечения острой АТ.3.1 . Разработка состава геля ИДНС учетомтрендов биофармацевтической концепции разработка составагеля включала следующие этапы: обоснование концентрации действующего вещества ИДН в геле; изучение растворимости ИДН в полярных растворителях; обоснование выбора вспомогательных компонентов геля.3.1.1.
Обоснование выбора концентрации активной фармацевтическойсубстанции - ИДН в гелеВыбор концентрации изосорбида динитрата (0,5%) в составе мягкихаппликационных лекарственных форм для местного лечения АТ, основан наопубликованных в научной литературе данных фармакологических исследованийи клинического опыта.По опубликованным данным зарубежных клиницистов, дозировка ИДНисследуется в широком диапазоне от 0,15% до 10%. Так, C.В.
Шахрай и М.Ю.Гаин 2011, приводят данные о возможности лечения пациентов с анальнойтрещиной в амбулаторных условиях нехирургическими методиками, применениекоторых позволяет значительно минимизировать показания к оперативному59лечению. Так, в одной из групп пациентов с анальной трещиной применяли«Изокет» (действующее вещество: изосорбида динитрат) в виде спрея 3 раза вдень. Впрыскивание препарата в анальный канал пациенты производилисамостоятельно за счет механической помпы через "носик", адаптированный поформе анального канала в виде конуса, который предварительно смазывалсявазелином, одно впрыскивание соответствовало 1,25 мг. Предложенная авторамитактика позволила отказаться от оперативного вмешательства большинствапациентов [69].В другом исследовании для лечения анальных трещин использованыизготовленные «ex tempore» мази с 5% и 10% содержанием ИДН.
В результатеэтих исследований было доказано, что заметного влияния на эффективность,возрастание концентрации ИДН, не оказывает, но повышает риск развитиясистемных побочных эффектов, таких как, головная боль, покраснение лица,наращение ритма сердца [130].Ещё одно исследование подтвердило эффективность использования ИДНдля лечения АТ, в котором были изготовлены мази на липофильной основе ссодержанием ИДН 1% . Был доказан фармакологический эффект этой мази о чемсвидетельствовало выздоровление 88% пациентов получивших такое лечение.[90].Имеются клинические данные о положительном опыте использованииэкстемпорально изготавливаемых мазей в аптеке с нитроглицерином, изосорбидадинитратом и другими донаторами окиси азота. Так, заведующий хирургическимотделением главной государственной больницы г.
Хасаке (Сирия) доктор ФилоИмад назначает мазь изосорбита динитрата 0,5%, которую изготавливают ваптеке по рецепту на вазелиновой основе, диспергируя Кардикет ретард 40 мг,(Schwarzpharmaproduktions)илианалогичныетаблеткиразличныхпроизводителей содержащих ИДН.Сопоставив и проанализировав представленные в литературе данные, вкачестве рабочей концентрации выбрано 0,5% содержания ИДН в составеаппликационных лекарственных форм для местного применения при лечении АТ.603.1.2. Изучение растворимости изосорбида динитратаКак известно, присутствие активной фармацевтической субстанции всоставе мягких лекарственных форм в растворенном виде, способствует быстромувысвобождению ее из ЛФ. В этой связи одним из важнейших этапов разработкигеля является изучение растворимости ИДН.Для изучения растворимости ИДН в качестве растворителей использоваливоду очищенную, глицерин, диметилсульфоксид (ДМСО), полиэтиленгликоль400 (ПЭГ-400), пропиленгликоль (ПГ), спирт этиловый (СЭ) в различныхконцентрациях в чистом виде и смесях.Изучение растворимости субстанции проводили по ГФ XIII, ОФС1.2.1.0005.15, соотношения субстанции и растворителя изменялось в процессеэксперимента постепенным добавлением растворителя от 1:1, до 1:1000.Результаты изучения растворимости ИДН представлены в таблице 3.1, все опытыпроводились при комнатной температуре.Таблица 3.1.Результаты определения растворимости ИДН№опы-тасистема растворителейСоотношениеИДН / р-ляНаблюдение1Вода очищенная2Глицерин1 : 1000Белые хлопья на поверхностипрозрачного раствораМутный раствор с осадком на дне3ДМСО1:10Образуется раствор 10%4ПЭГ-4001:20Образуется раствор 5%..5Спирт этиловый (СЭ)95%1:100Образуется раствор 1%.6ПЭГ-400 : вода7:31:200Раствор (0,5%), образуется в готовойсистеме–1:1617СЭ 95%: Вода 1:11:1000Выпадение осадка8СЭ 50%: ПГ 1:11:1000Опалесценция с видимымикристаллами9ПЭГ-400:СЭ95% : вода1:2:2СЭ 95% : ПГ : вода2:1:1СЭ95%:ПГ: вода7:3:10ПЭГ-400 : СЭ95%:вода3:1:6ПЭГ-400:СЭ95% : вода6:1:3ПЭГ-400 : вода6:4ПЭГ-400 :СЭ95% : вода5:1:4ПЭГ-400:СЭ95% : вода4:1:51:1000Выпадение осадка1:10001:200Опалесценция с видимымикристалламиОпалесценция с видимымикристалламиМутный раствор1:200Мутный раствор1:200Образуется раствор 0,5%1:200Образуется раствор 0,5%1:200Мутный раствор101112141516181:1000В процессе исследования, было установлено, что ИДН в концентрации 0,5%растворим в диметилсульфоксиде, спирте этиловом 95%, полиэтиленгликоле-400.Однако, использование чистых растворителей исключено в связи с возможнымраздражающим, обезвоживающим и пенетрантным действием, что вызываетпобочные реакции местного и системного характера.
Поэтому для дальнейшейработы с целью создания геля для местного лечения АТ, обеспечивающеговысокую фармацевтическую доступность при минимальных системных побочныхэффектах, была выбрана система растворителей ПЭГ-400:СЭ95%:вода - 5:1:4.(опыт 16). Эта система образована смесью ПЭГ-400 и водой 6:4, в которойобезвоживающий компонент ПЭГ-400 уменьшен за счет введения 1 ч СЭ, чтопозволяет рассчитывать на более комфортное использование, поскольку СЭбыстро улетучиваясь, вызывает легкоеохлаждающее действие уменьшая темсамым, резкие болевые ощущения при аппликации на острую АТ.623.1.3. Обоснование выбора вспомогательных компонентов геляРедкосшитые акриловые полимеры представляют наибольший интерессредиполимеров,используемыхвкачествегелеобразователей,чтоподтверждается большим количеством научных публикаций отражающихсовременные фармацевтические разработки [55, 56, 57, 59].
Гели, получаемые наоснове РАП имеют существенные преимущества по сравнению с гелями наоснове полисахаридов и белков. При нанесении на кожу, гели РАП образуюттончайшие гладкие пленки, хорошо распределяемые по слизистым оболочкам,поврежденной и целостной коже, обеспечивая пролонгированный эффектпрепаратов и высокую степень фармацевтической доступности действующихвеществ [4].Опираясь на значительные биофармацевтические преимущества, в качествеструктрообразующих веществ мы использовали различные марки производныхРАП, с различными технологическими характеристиками. Гели РАП частоиспользуютсявфармацевтическойтехнологиикакосновыдлямягкихлекарственных форм. Карбомеры РАП производятся под разными торговымимарками, например в России выпускаются марки мАРС и Ареспол, а за рубежомвыпускается марка Carbopol с разными характеристиками Карбопол ETDA 2020,Карбопол 940, Карбопол 974 и др.По внешнему виду РАПы представляют собой белые хлопьевидные сильноэлектризующиеся гигроскопичные порошки, они образуют стабильные гели вводе и полярных системах растворителей после диспергирования и нейтрализациирастворами щелочей неорганических и органических, механизм нейтрализации(загущения) был представлен в главе 1.В качестве объектов исследования среди всех марок РАП нами быливыбраны одна импортная марка - карбопол ETD 2020 (производитель LubrisolСША), и две марки Российского производства - Ареспол и мАРС-06.В качестве дисперсионной среды геля мы использовали ранее подобранныйрастворитель ИДН - смесь полиэтиленгликоль-400, этилового спирта95% и63очищенной воды в соотношении 5:1:4.
Данная система растворителей обладаетконсервирующим действием за счет присутствия ПЭГ-400 и этилового спирта вобщем количестве 60%.ЗагущающиеиструктурообразующиесвойствадисперсийРАПпроявляются при их нейтрализации органическими аминами и неорганическимиоснованиями. Нейтрализация аминами, такими как триэтаноламин, позволяетполучить гели с практически постоянными реологическими характеристиками вшироком интервале значений pH. В случае применения раствора гидроксиданатрия, дальнейшее повышение значения pH, после нейтрализации всеxкарбоксильных групп, ведёт к снижению вязкости гидрогелей [57].Кроме того, использование натрия гидроксида как нейтрализующего агента,в случае если в составе геля присутствуют спирты, может привести к выпадениюосадка соли [4, 55].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
