Диссертация (1141365), страница 12
Текст из файла (страница 12)
Результаты в виде кинетических профилей высвобожденияИДН из крема представлены на рисунке 4.5.высвобождение ИДН,%70596051501820103629301,5001597100карбопол ETD2020 0.75%262011822Ареспол 1%48394055510152025 время,30 мин.35 404550556065Рисунок 4.5. Сравнительное изучение высвобождения ИДН изэмульсионных основ.88Высвобождение ИДН из основ с содержанием карбопола ETD 20200,75% иАреспола 1%, показало близкие значения.
В течение 60 минутнаблюдается постепенное возрастание концентрации ИДН в диализнойжидкости и достигает 58±5%.В результате проведенных реологических исследований эмульсионныхоснов и их биофармацевтической оценки в качестве структурообразователяпринята отечественная марка Ареспол в количестве 1% как не уступающаяимпортному аналогу.Таким образом, предложен оригинальный состав крема ИДН 0,5%(таблица 4.3), на который был получен патент Российской Федерации наизобретение «Композиция для лечения анальных трещин в форме крема» №2595799.Таблица 4.3.Состав крема ИДН на 100,0Содержание, %КомпонентыИДН (ФСП ЛСР-008489/08-241008)Ареспол (ТУ 2219-005-29053342-97)Триэтаноламин (ТУ 2423-005-78722668-2010)Касторовое масло (ТУ 2483-007-711509862006)Твин-80 (ФС 42-3072-00)Нипагин (ФС 42-1460-89)Нипазол (ФС 42-2079-91)Вода очищенная (ФС 42-0324-09)0,51,01,0 (до 7,0 ±0,5)201,00,150,05до 100,04.3.
Разработка технологии крема ИДНПроцесс разработки технологии крема ИДН 0,5% был осуществлён сучётом оригинальности состава данного крема. Особенностью предлагаемой89технологии явилось растворение ИДН в масляной фазе при нагревании до400 С.Принципиальная технологическая схема состоит из подготовительногоэтапа и процесса собственного изготовления крема ИДН 0.5%.(рисунок 4.6).Подготовительный этап производства: включает: приготовлениерастворов для дезинфекции, так жепомещений,необходимогооборудования,подготовку производственныхперсоналаиупаковочногоматериала (тубы).Технологический процесс включает следующие стадии:растворение ИДН в масляной фазе при нагревании до 400 С.;приготовление раствора консервантов;приготовление дисперсии Ареспола в воде и его нейтрализация;приготовление кремагомогенизация;фасовка крема ИДН;упаковка крема ИДН;маркировка крема ИДН;оценка качества крема ИДН.Первым этапом приготовления крема ИДН является подготовка ИДН ивспомогательных веществ.
Подготовка ИДН включает следующие операции :приёмка субстанции, оценка качества субстанции по показателям ФС,дозирование (взвешивание).Подготовка вспомогательных веществ включает: взвешивание полимера,воды очищенной, ТЭА, консервантов, эмульгатора и масла .ТП 4. Приготовление раствора действующего вещества и раствораконсервантовВ производственной ёмкости готовят раствор ИДН в касторовом масле,путём отвешивания рассчитанного количества касторового масла и ИДН.Далее перемешивают при нагревании до 40 оС до полного растворения.90Отдельно в производственной ёмкости готовят раствор консервантов,путём отвешивания рассчитанного количества нипагина и нипазола идобавления их к необходимому количеству воды, смесь перемешивают принагревании до 90 оС до получения раствора.ТП 5. Приготовление дисперсии Ареспол : водаСоответствующееколичествоводыочищеннойотмериваютвпроизводственную ёмкость, затем на поверхность воды добавляют Аресполи оставляют для набухания в течение 5 часов, после этого смесь, с помощьютурбинной мешалки, перемешивают, при скорости 8000 об/мин, дообразования гомогенной однородной дисперсии.После этого добавляют раствор консервантов при перемешивании(8000 об/мин).ТП 6.
Приготовление основыПри перемешивании высокоскоростной мешалкой типа (Ultra-turrax,скорость 8000 об\мин), к полученной дисперсии Ареспола добавляютнеобходимое количество ТЭА, для нейтрализации среды до значения рН(7,0±0,5). ТЭА способствует повышению вязкости данной системы. Затемдобавляют эмульгатор (твин-80).ТП 7. Приготовление кремаК полученной основе при перемешивании (8000 об\мин) добавляютмасляный раствор ИДН, гомогенизируют до получения однородного крема.Затем по 30,0 г крем фасуют в алюминиевые тубы (ТУ- 64-7-678-90) свнутренним лакированным покрытием на основе клея БФ-2 (ГОСТ 12-17274).Технология разработанного крема ИДН достаточно воспроизводима.Крем ИДН представляет собой кремообразную, однородную, белую массу,без включений, имеет приятный внешний вид, легко наносится, плотноприлегая к поверхности кожи.91ВР.1.ПолучениеочищеннойводыВР 2.1.
Санитарная подготовкапомещенийВР 2.2. Подготовка персонала кработеВР.2. Санитарная подготовкапроизводстваКх, КмВР 2.3. Подготовка аппаратурыи оборудованияСточные водыВР 3.1. Прием и распределениесырьяВР 3. Подготовка сырьяКт КмВР 3.2. ВзвешиваниекомпонентовТП 4.1.Приготовление раствораИДН в маслеТП.4. ПриготовлениерастворовТП 4.2.Приготовление раствораконсервантовТП 5.1. Набухание Ареспола вводе, добавление раствораконсервантовТП 5.
Приготовление основыкремаКт, КмПотеримеханическиеПотеримеханическиеПотеримеханическиеТП 5.2. Нейтрализацияполученной дисперсииТП 5.3 добавление эмульгатораТП 5.4. ПеремешиваниеТП 6.1. Введение раствора ИДНТП 6. Приготовление кремаКт, Кх, КмПотеримеханическиеТП 6.2. ГомогенизацияПотериУМО 8.1. Фасовка геляКх КмУМО 8. Фасовка и упаковкамеханическиеУМО 8.2. УпаковкаГотовый продукт.Карантинное хранениеНа складКт - контроль технологический,Кх – контроль химический,Км - контроль микробиологическийРисунок 4.6. Технологическая схема получения крема ИДН 0,5%.924.4. Стандартизация и изучение стабильности крема ИДНСтандартизация разработанного лекарственного препарата крем ИДН0,5%, проводилась по тому же принципу, что и стандартизация геля ИДН ивключалатакжеобоснованиеноменклатурыпоказателейкачества,разработку методик пробоподготовки и их определения, а также созданиепроекта НД, в соответствии с которым для установления срока годностиисследовалась стабильность в процессе хранения.НоменклатурапоказателейкачествакремаИДНсоответствуеттребованиям ГФ ХIII.Подлинность и количественное содержание ИДН устанавливали спомощью разработанной валидированной методики - ЯМР 1Н, изложенной вглаве 2.Показатель рН для эмульсионных систем, содержащих более 60 %воды является весьма значимым, поскольку при аппликации таких систем нараневую поверхность возможны болевые ощущения связанные с изменнеимрН в месте воздействия.
В этой связи было проведено измерение рН в водной10% дисперсии крема ИДН согласно методике ГФ ХIII, ОФС.1.2.1.0004.15«Ионометрия, пункт 3 - Потенциометрическое определение рН». При анализеобразцов различных сроков хранения получения было установлен показательрН на уровне 7,0 ± 0,5 .Однородностьистабильностьструктурированных основах являетсяэмульсионныходнойиз важныхсистемнавизуальныхтехнологических характеристик и должна быть изучена в процессеполучения и при хранении. С этой целью была исследована микроструктураразличных образцов крема ИДН 0,5%. Методика описана в главе 2 (раздел2.4). Фотография субстанции ИДН приведённая на рисунке 3.8 в главе93изображает частицы в форме объемных игольчатых и призматическихвытянутых кристаллов размером 50-250 мкм в длину и 10х10 мкм в сечении.При изучении микропрепаратов крема ИДН видно, что объект исследованияимеет гомогенную структуру, просматриваются очертания капель (рис.
4.7,4.8). Чтобы лучше рассмотреть структуру крема, микропрепараты готовилисьс добавлением воды дистиллированной (глава 2 раздел 2.4). В разбавленныхпрепаратах хорошо видны капли масляной фазы желтоватого цвета размеромот 1 до 25 мкм (рисунок 4.9).Рисунок 4.7. Микрофотография крема ИДН без разбавления, объектив 10х.Рисунок 4.8.
Микрофотография крема ИДН без разбавления, объектив 40х.94Рисунок 4.9. Микрофотографии разбавленного крема ИДН, объектив 40х.В микропрепаратах крема ИДН не обнаружено кристаллов субстанцииИДН (рисунок 3.8.), что говорит о полном растворении субстанции в основекрема.Учитывая отсутствие в разработанном креме ИДН спиртовыхсорастворителей на этапе его разработки для предотвращения микробнойконтаминации в его состав были введены консерванты.
Определениемикробиологической чистоты проведено согласно требованиям ГФ XIII,ОФС 1.2.4.0002.15 «Микробиологическая чистота» категории 2. Результатыисследования представлены в таблице 4.4.Таблица 4.4.Результаты изучения микробиологической чистоты крема ИДНКоличество аэробныхбактерий и грибовсуммарно, в 1 гМенее 10 КОЭНаличие микроорганизмовPs. aeruginosa,St.
aureus,в 1гв1гОтсутствуютОтсутствуют95Как видно из результатов представленных в таблице 4.4, крем ИДНсоответствуеттребованиямГосударственнойФармакопеиXIII,ОФС1.2.4.0002.15 «Микробиологическая чистота» и не содержит жизнеспособныхбактерийдрожжевыхиплесневыхгрибов,бактерийсемействаEnterobacteriaceae, P.aeruginosa и St.aureus.Для установления срока годности разработанного крема ИДН 0,5%,была изучена его стабильность при хранении в естественных условиях. Дляэтой цели, были изготовлены 5 серий по 30 г, в качестве упаковкииспользовали алюминиевые тубы (ТУ 64-7-678-90) с внутренним лаковымпокрытием на основе клея БФ-2 (ГОСТ 12-172-74), методика и сроки отборапроб были аналогичны этим процедурам при изучении геля и проводилисьпараллельно.
Результаты изучения стабильности крема представлены втаблице 4.5.Результаты изучения стабильности крема в течение 30 месяцевпоказали, что все образцы, которые были заложены на хранение, полностьюсоответствовали всем установленным показателям качества.Таким образом, на основании полученных результатов можно говоритьо стабильности крема ИДН 0,5% при хранении в естественных условиях валюминиевых тубах и установить срок годности 24 месяца.96Таблица 4.5.Результаты изучения стабильности ИДН крема 0,5% при хранении в тубах алюминиевых по,30,0Вязкость(Па.с)pH 10%извлечениякрема(от 6,5до 7,5)0 мес (нач)Соответствует1541 мес3 мес6 мес9 мес.12 мес.15мес18мес21мес24мес30 мес.0 мес (нач)1 мес.СоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствует16015316216115516514915215115016515512 мес.3 мес6 мес9 мес.12 мес15мес18мес21мес24 мес30 мес.СоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетсоответствуетприскоростисдвига 10обр/с130-180Па х с15мес18мес21мес24мес30 мес.0 мес (нач)1 мес030110ПодлинностьОднородная,кремообразная масса,белого цвета безмеханическихвключений.3 мес.6 мес.9 мес.020110Описаниесоответствует010110СрокхранениясоответствуетСерияКоличественное содержаниеИДН в кремеМасса содержимогоупаковкиМикробиологическаячистота: ГФ XIII, ОФС1.2.4.0002.15от 0,45% до 0,55%Допустимое отклонениепо массе должно быть ±4% для одной упаковки(от 28,8 г до 31,2 г.).(не более 100 аэробныхбактерий , дрожжевых иплесневых грибовотсуствиеSt.
Aureus, Ps.Aeruginosa)6,90,5%30,0Соответствует6,96,96,96,86,96,86,86,86,86,87,07,00,5%0,5%0,5%0,5%0,5%0,5%0,48%0,49%0,49%0,50%0,5%0,5%30,029,929,829,829,829,929,829,930,130,030,230,11491481487,06,96,90,5%0,5%0,52%29,829,729,91556,90,5%30,0СоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствует1501411591691651551586,96,86,96,96,97,07,00,49%0,49%0,51%0,49%0,5%0,5%0,5%30,029,830,330,030,030,030,01571441657,07,06,90,5%0,5%0,49%30,030,029,91431491441411521557,07,06,97,06,97,00,5%0,49%0,48%0,5%0,5%0,49%30,030,029,529,929,829,9СоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствует97Совокупность всех проведённых исследований позволила предложитьпроект НД на крем ИДН, который был назван «ИДН крем 0,5%, для наружногоприменения», спецификация которого представлена в таблице 4.6.Таблица 4.6.Спецификация «ИДН, крем 0,5%, для местного применения»ПоказателиМетод испытанияНормыОписание:ВизуальноКрем белого цвета, однородный, без постороннихмеханических включений и запахаПодлинность:ИДНЯМРСоответствие профилю СОМасса содержимогоупаковкиГФ ХIII, ОФС1.4.2.007.15Должна выдерживать требования (масса должнабыть не менее 27,0 г для одной упаковки)ОднородностьНе менее чем в трех пробах из четырех не должноВизуальныйнаблюдаться видимых частиц.ГФ ХIII;ОФС1.2.1.1.4.1.0008.15От 6,5до 7,5ГФ ХIII,ОФС1.2.1.004.15потенциометрическиpH 10% водногоизвлечения кремаМикробиологическаячистотаГФ XIII, ОФС1.2.4.0002.15Количественноеопределение ИДНЯМРНе более 100 аэробных бактерий , дрожжевых иплесневых грибовотсуствиеSt.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
