Диссертация (1141365), страница 13
Текст из файла (страница 13)
Aureus, Ps.AeruginosaСодержание ИДН должно быть от 0,45% до 0,55%УпаковкаПо 30 г в алюминиевые тубы (ТУ- 64-7-678-90)Каждую тубу вместе с инструкцией по применениюпомещают в пачку.МаркировкаВ соответствии с НД.ХранениеВСрок годноститемпературе 25 С2 годаФармакологическоедействиесухом,защищенномотсветаместе,приоСредство для местного лечения анальных трещин984.5 Биофармацевтическое сравнительное изучение аппликационных формИДНСравнительноеизучениефармацевтическойдоступностиИДНваппликационных лекарственных формах для местной терапии АТ осуществлялосьс целью подтверждения обоснованности двух лекарственных форм геля и крема.Кроме фактической способности действующего вещества высвобождатьсяиз лекарственной формы, представляла также интерес кинетика процессавысвобождения, что и сделало необходимым проведение сравнительногоизучениябиофармацевтическиххарактеристикразработанныхистандартизованных геля и крема ИДН.Способность лекарственного вещества высвобождаться из лекарственнойформы является необходимым элементом пути предваряющим взаимодействие сорганизмом.
Оценка фармацевтической доступности лекарственного вещества излекарственной формы может являться как этапом разработки, так и в случаесравнениянесколькихлекарственныхформфактомподтвержденияпредполагаемых скорости и времени возможно проявления эффектов.СравнительноеизучениефармацевтическойдоступностиИДНизразработанных геля и крема ИДН проводилось по методике, описанной в главе 2 в– равновесный диализ через полупроницаемую мембрану (по Крувчинскому).Кинетические кривые высвобождения ИДН представлены на рисунке 4.10.9990высвобождение ИДН, %8077706260595044403230232010071,50051014842крем ИДНгель ИДН2918111520253035404550556065время, минРисунок 4.10.
Кинетика высвобождения ИДН из разработанных лекарственныхформКак видно из графиков рисунка 4.10., отражающих профиль высвобожденияИДН из разработанных геля и крема, скорость высвобождения ИДН из геля выше,поскольку выход 32% лекарственного вещества достигается в течение первых 20минут, что примерно в два раза выше чем аналогичных показатель у крема - 18%ИДН.
В целом максимальная полнота высвобождения ИДН достигается в течение60 минут и составляет из геля и крема, 77 и 59% соответственно. Увеличениевремениэкспериментанецелесообразно,посколькувзаимодействиеаппликационных лекарственных форм с местом нанесения и время ожидаемогоощутимого эффекта ограничивается несколькими минутами.Таким образам, профиль кинетической кривой и опережающий выход ИДНиз геля подтверждает целесообразность выбранных форм и предлагаемую тактикуих использования в комплексной терапии АТ, заключающуюся в назначении гелядля купирования болевых ощущений при острой фазе и поддерживающей терапиикремом для заживления дефекта слизистой.100Для подтверждения специфической активности и отсутствия местногораздражающего действия было проведено сравнительное исследование налабораторных животных, по методикам описанным в главе 2.Через 24 часа после первого введения изучаемых аппликационныхпрепаратов и непосредственно перед следующей процедурой ни в одной из группне были отмечены и зарегистрированы появление экссудата, изменений внешнеговида видимых слизистых оболочек и у животных в целом, не было признаковэритем и раздражений.Исследование раздражающего действия на слизистые и мышечные тканипрямой кишки проводилось патоморфологически.
Данные представлены втаблице 4.7.Таблица 4.7.Результаты сравнительной оценки раздражающего действия препаратов ИДНРеакцияОценка выраженности реакции в баллах*Контрольная Опытные группыгруппагель«1»ИДН Плацебо«2»«3»1. ЭпителийНормальный,интактныйКлеточная дистрофияили уплощениеМетаплазияЛокальная эрозия2. Закупорка сосудовОтсутствиеМинимальнаяСлабаяСредняяЗначительная снекрозом сосудов4. ОтекОтсутствиеМинимальныйОпытные группыкремИДНПлацебо«4»«5»000001111113010101011-1-1-1-1--1111101СлабыйСреднийЗначительный5*Индекс раздражения---Средний баллПрилагаемое описание0Отсутствие1 до 4Минимальный5 до 8Слабый9 до 11Средний12 до 16Резко выраженныйСогласно изложенным результатам в таблице 4.7, видно, что в опытныхгруппах животных, получавших препараты ИДН гель 0,5% и ИДН крем 0,5%,результаты оценки местно-раздражающего действия на слизистую поверхность имышечную ткань прямой кишки не отличались от результатов групп животныхполучавшихсоответствующиепрепараты-плацебо.Такимобразом,попоказателям местно-раздражающего действия можно говорить, что препарат ИНДгель 0,5% препарат ИДН крем 0,5% не обладают местно-раздражающимдействием.
Разность средних баллов, полученных для опытных и контрольныхгрупп, даёт индекс раздражения, установленный индекс раздражения был равен 4и трактуется как минимальный.Дляподтверждениязаживляющегодействияуразработанныхаппликационных лекарственных форм ИДН проведена сравнительная оценкаспецифической активности на патологической модели повреждений слизистойпрямой кишки со сформированной анальной трещиной у лабораторныхживотных. Методика исследования описана в главе 2.Ранозаживляющий эффект геля и крема ИДН, геля и крема плацебо посравнению с контролем оценивали морфологически в течение трех недель. Перваягруппа была контрольной, рана оставалась открытой, заживление раны102происходило самостоятельно.
Экспериментальным группам крыс сразу послеформирования патологической модели анальной трещины наносили изучаемоесредство в количестве около 0,01 г и затем ежесуточно. Во второй группе на ранунаносили гель ИДН 0,5%, в третьей плацебо-гель. В четвертой группе на ранунаносили крем ИДН 0,5%, в пятой крем-плацебо.Измерение площади раны осуществляли 1 раз в 5 суток. Об эффективностиприменения средств судили на основании наблюдений за динамикой процессовзаживления ран. Оценивали общее состояние животных, наличие или отсутствиевоспалительного процесса.Таблица 4.8.Периоды полузаживления экспериментальных ран на модели анальной трещины№Группа животныхПериод полузаживления, сут.1.Контроль21 ±0,982.ИДН гель 0,5%6,57±0,79*3.Плацебо-гель18,59 ±0,49*4.ИДН крем 0,5%10,96±0,79*5.Плацебо-крем16,52 ±0,49*Примечание: * — P<0,05 – достоверность различий в опытной группе по сравнению сконтролем.Результатыпроведенногосравнительногоспособности показали, что местное применениеизучениязаживляющейпрепарата «ИДН гель 0,5%»сокращает сроки регенерации и увеличивает скорость заживления ран почти в 3раза относительно контроля и в 2 раза относительно плацебо.
В случае препарата«ИДН 0,5%, крем» установлена высокая ранозаживляющая способность, егоиспользование сокращает сроки регенерации и увеличивает скорость заживленияран в 2 раза относительно контроля. Заживление ран после применения образцовгеля и крема с ИДН на 3-е сутки происходило более эффективно относительноплацебо.103Для выявления морфологических особенностей процесса заживления испособности исследуемых препаратов влиять на клеточный состав и качественноколичественное заполнение межклеточного вещества в самих рубцах былипроведеныгистоморфологическиеисследования,результатыкоторыхобнаружили преобладание пролиферативных процессов в регенерирующей ткани,которые приводят к образованию очаговых клеточных инфильтратов сразрастанием грануляционной и волокнистой соединительной ткани.Такимобразом,сравнительноебиофармацевтическоеисследованиеразработанных аппликационных лекарственных форм с ИДН для лечения АТпоказало высокую степень фармацевтической доступности действующеговещества и объективность рекомендаций использования геля ИДН 0,5% дляострой фазы и крема ИДН 0,5% для окончательного заживления.
Результатыоценки применения разработанных лекарственных препаратов у лабораторныхживотных показалибезопасность местногоиспользованияивысокуюрепаративную эффективность при лечении анальной трещины на патологическоймодели.ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 41. На основании изучения растворимости субстанции ИДН в маслах, вкачестве растворителя для ИДН в креме, было выбрано касторовое масло1:40;2.
Обоснован состав крема ИДН 0,5% на основе Ареспола 1%, в концентрациипозволяющей получить приемлемые структурно-механические свойствакрема с присутствием 20% масляной фазы, получен патент РФ наизобретение;3. Разработана и апробирована технология крема ИДН, составлен макетлабораторного регламента;1044. Обоснована номенклатура и нормы качества препарата «ИДН 0,5%, крем»,разработан проект НД;5. В процессе длительного хранения в естественных условиях установленастабильность препарата по всем показателям качества, что позволилоустановить срок годности 24 месяца в тубах алюминиевых;6. Установлена фармацевтическая доступность ИДН из геля и крема,кинетика и профиль высвобождения подтверждает целесообразностьвыбранных форм и предлагаемую тактику их использования в комплекснойтерапии АТ;7.
Наоснованиидоклиническихисследованийбыладоказанаранозаживляющая способность, и отсутствие местно- раздражающегодействия разработанных лекарственных форм.105ОБЩИЕ ВЫВОДЫ1. На основании результатов изучения растворимости субстанции ИДН в разныхполярныхинеполярныхсистемахрастворителейбыливыбраныдисперсионные среды для ИДН в геле ПЭГ400:СЭ:вода в соотношении 5:1:4 имасло касторовое в креме, обеспечивающие приемлемую растворяющуюспособность.2. Обоснованы и разработаны состав и технология геля ИДН 0,5% на основеАреспола 1% для лечения первой фазы воспалительного процесса АТ.Обоснованы и разработаны состав и технология крема ИДН 0,5% на основе1% Ареспола в составе 20% масляной фазы касторового масла для лечениявторой и третьей фазы воспалительного процесса АТ.3. Разработаны методики стандартизации геля ИДН 0,5% методами - ВЭЖХ иЯМР1Н, и для крема ИДН 0,5% методом - ЯМР1Н.4.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
