Диссертация (1141324), страница 12
Текст из файла (страница 12)
5 вприл. 4).Экспериментальным путем было установлено, что полученные ТД сПЭГ-1500 значительно увеличивают не только растворимость, но и скоростьрастворения. Скорость растворения из ТД с ПЭГ-1500 увеличилась в среднемв 6 раз. При этом максимальное повышение скорости растворениянаблюдалось в случае ТД с ПЭГ-1500 в соотношении 1:2 (9,000:18,000 по66массе) и составляло 11 раз. Концентрация в растворе данной ТД составляла намомент 15 минут 48,640×10-3 г/мл, тогда как в растворе субстанции – 6,200×103г/мл.
Также были изучены ТД в массовом соотношении 3,0:6,0 и 6,0:12,0. Дляних не было отмечено схожего повышения скорости растворения в течение 1520 минут, как для ТД в соотношении 9,0:18,0 по массе, а составляла поконцентрации для ТД диклофенак:ПЭГ-1500 в соотношении 6,0:12,0 по массе33,600×10-3 г/мл, а для ТД диклофенак:ПЭГ-1500 в соотношении 3,0:6,0 помассе ˗ 12,000×10-3 г/мл (рис. 6 в прил.
4).Из рис. 6 в прил. 4 видно, что в полученных дисперсиях диклофенак:ПЭГ1500 в соотношении 1:2 и в различных соотношениях по массе нарастворимость субстанции влияет не только соотношение ЛВ:полимер, но ещеи общая масса диклофенака в дисперсиях. Полученные данные показали, чточем больше было взято диклофенака, тем интенсивнее происходилонасыщение раствора, при этом просто повышение навески ПЭГ-1500 неприводилоканалогичномуповышениюскоростирастворенияирастворимости диклофенака.3.4.
Изучение высвобождение диклофенака из смеси с ПЭГ-1500В данной работе было также произведено сравнение растворимостидиклофенака из ТД и из смеси с ПЭГ. Как видно из рис. 7 в прил. 4 в первые 5минут от начала эксперимента концентрация раствора данной ФС достигает45,232±3,935×10-3 г/мл, что в 11 раз больше, чем в растворе субстанции ЛВ насоответствующий момент времени. Разница в концентрациях на моментвремени 5 минут при растворении смеси с ПЭГ (45,232±3,935×10-3 г/мл) и ТДдиклофенак:ПЭГ,полученнаяметодомудалениярастворителя(48,128±4,187×10-3 г/мл), статистически является недостоверной. Так как вначальный момент растворения концентрация зависит от ряда трудноконтролируемых факторов, в частности, от распределения изучаемого образцав объеме колбы (ТД – вязкая липкая масса, неравномерно выстилающаяповерхность колбы), а смесь представляет собой порошок неоднородной67дисперсности, склонный к слипанию из-за вязкой консистенции ПЭГ.
Ввидуэтого за первые 5 минут наблюдается наибольшее среднеквадратическоеотклонение от среднего значения концентрации – 9%; для ТД –48,128±4,332×10-3 г/мл, а для смеси с ПЭГ – 45,232±4,429×10-3г/мл.Статистическаяобработкарезультатовсвидетельствуетоснижениипогрешности для более поздних интервалов времени до 1% на момент 60минут, то есть средняя погрешность значений концентраций эксперимента неболее 6,0%.Разницу в средних значениях ТД и смеси с ПЭГ (48,128±4,187×10-3 г/мли 45,232±4,429×10-3 г/мл, соответственно) можно объяснить тем, что в моментвремени 5 минут порошок смеси контактирует с водой более интенсивно, чемгомогенный слой ТД. Относительно высокое значение концентраций в обоихслучаях можно объяснить для смеси солюбилизирующим действием ПЭГ, адля ТД - высвобождением ЛВ из матрицы полимера в коллоидно-дисперсномвиде.
Однако в случае ТД концентрация ЛВ далее стабилизируется,предположительно, за счет коллоидной защиты полимером и далее плавноповышается до 49,280±0,640×10-3 г/мл (60 минут), а в случае смеси, наоборот,снижается до 17,371±0,434×10-3 г/мл (60 минут) за счет рекристаллизации (рис.7 в прил. 4).В связи с этим ПЭГ в виде смеси с ЛВ не позволяет добиться стольвыраженного, стабильного эффекта, как в случае с ТД. В соответствии с этимповышение растворимости из ТД на 60 минуте больше, чем у субстанции в 8раз, а из смеси – в 3 раза.ТД в значительной мере повышают скорость растворения и/илирастворимость ЛВ, за счет того, что ЛВ в условиях ТД может утрачиватькристаллическую структуру еще до контакта с растворителем, и прирастворении ТД полимерная матрица высвобождает ЛВ в молекулярнодисперсном виде.
ТД позволяют получать растворы с необходимойконцентрацией ЛВ, минуя длительную фазу его диссоциации. В отличие от ТД68смесь ЛВ с полимерами не приводит к аналогичному повышениюрастворимости и скорости растворения ЛВ.Выводы к главе 3Исходя из всех полученных результатов по растворимости диклофенакаиз ТД с ПВП и ПЭГ, установлено, что оптимальной для получения ТД являетсяследующая технология:- использование в качестве полимера-носителя – ПЭГ с молекулярноймассой 1500;- соотношение ЛВ:полимер – 1:2 по массе;- использование при изготовлении ТД в качестве общего растворителяспирта этилового;- получение ТД методом «удаления растворителя» при температуре100°С (водяная баня).69ГЛАВА 4.
Физико-химические методы исследования причин изменениярастворимости и скорости растворения диклофенака из твердыхдисперсийПомимо изучения кинетики растворения ТД диклофенака с различнымиполимерами, растворимость и скорость растворения изучалась и проводиласьс использованием следующих методов: рентгенофазового анализа, ИКспектроскопии,микрокристаллоскопическогоанализа,тонкослойнойхроматографии (ТСХ).4.1. Результаты рентгенофазового анализаДля рентгенограмм ТД характерны отличия в характере и интенсивностипиков максимумов адсорбции по сравнению с субстанцией ЛВ. Цельюпроведения рентгенофазового анализа была не подробная расшифровкаполученных ТД, а сравнение дифрактограмм ЛВ и ТД и сопоставлениеполученныхрезультатовсизменениемрастворимостидиклофенака.Дифрактограммы ЛВ, полимеров, ФС и их ТД приведены в приложении 5.По проведенному рентгенофазовому анализу можно сделать следующиевыводы: рентгенограмма диклофенака фиксирует последовательность пиковдифракции Х-лучей на кристаллической структуре ЛВ; рентгенограмма ТД с ПВП и ПЭГ представляет дифракциюрентгеновских лучей на структуре полимера и снижение (илиполное исчезновение) дифракции на кристаллической структуреЛВ (рис.
8 в прил. 5).Из этого следует, что ЛВ в ТД частично или полностью теряеткристаллическую структуру, то есть образуются твердые растворы ЛВ в ПЭГили в ПВП.704.2. Результаты микрокристаллоскопического анализаДанныемикрокристаллоскопическогоанализасогласуютсясрезультатами рентгенофазового анализа. По данным микрокристаллоскопии,на светлом фоне поля микроскопа изучаемые объекты представляют собойследующую картину (рис. 9 в прил. 6): Субстанциянепрозрачныхдиклофенака–бесформенные,кристаллическихчастицмелкиесхожегообломкиразмера,явноподвергавшихся ранее механической обработке (рис. 9, А). Перекристаллизованный диклофенак – игольчатые кристаллы взвездчатых скоплениях (рис.
9, Б). Полимеры представляют собой прозрачные бесцветные массы. Приисследовании ПЭГ наблюдается следующее: картина характерноговнешнего вида, на которой при любом увеличении присутствуетчешуйчатая структура в виде неправильных многогранников (от 4 до 6сторон), конусообразно возвышающихся над исследуемой плоскостью(рис. 9, Д). Структура ПВП прозрачная, без внутреннего содержания,поверхность неровная, покрытая бороздками (рис. 9, В). ТД с ПЭГ – чешуйчатая структура из крупных неправильныхмногогранников с неровной поверхностью, внешне значительно схожа смикрокристаллоскопическойкартинойполимераПЭГ,видимыекристаллы ЛВ почти не наблюдаются (рис.
9, Е). ТД с ПВП – не содержит ранее отмеченных характерных кристаллов ЛВи представляет собой пленку – раствор ЛВ в полимере (рис. 9, Г).Полученная картина согласуется с результатами рентгенофазовогоанализа. Картина ТД во многом идентична ПВП после удаления этанола(рис. 9, В): мелкие, не четко идентифицируемые, кристаллическиеобразования, потерявшие форму исходного ЛВ (рис.
9, А, Б), сросткиигольчатых кристаллических образований, в центре которых часторасполагаются бесцветные прозрачные кристаллические объекты71округлой формы. Картина согласуется с данными рентгенофазовогоанализа.Результатымикрокристаллоскопиивизуальноподтверждаютразличие рентгенограмм изучаемых образцов.4.3. Результаты ИК-спектроскопииДляподтверждениярезультатоврентгенофазовогоимикрокристаллоскопического анализов было проведено изучение субстанциидиклофенака, полимеров, ТД диклофенак:ПВП, ТД диклофенак:ПЭГ винфракрасной области.При исследовании ТД методом ИК-спектроскопии отмечалось снижениеинтенсивностиотдельныххарактеристическихполоспоглощения,характерных для различных групп атомов в молекуле ЛВ в составе ТД,которое возможно объясняется значительным экранирующим действиемполимеров (рис.
10-11 в прил. 7).Увеличение растворимости и скорости растворения ЛВ из ТД,пересыщение растворов ТД, отличия в рентгенограммах и микрокартинах ЛВи ТД, в некоторых случаях, можно объяснить образованием комплекса ЛВполимер, предположительно, по типу водородной связи. Однако в данномслучае ТД диклофенака признаков химического взаимодействия между ЛВ иполимерами не обнаружено (рис. 10-11 в прил.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
