Диссертация (1141324), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Выборметода получения ТД и количество используемого носителя играли важнуюроль в повышении скорости растворения.В данных обзорах [163, 164] приведены исследования по получению ТДплохо растворимого в воде ЛВ индометацина с водорастворимой лактозой,используемой в качестве полимера методом соосаждения с применениемраспылительной сушки.
В процессе соосаждения ЛВ и полимер растворяютсяв общем легко летучем растворителе, впоследствии растворитель быстроудаляют для получения ТД. Тест «Растворение» проводился на полученныхсистемах ТД ЛВ:полимер в соотношениях 1:1, 1:2. Задачами данногоисследования были изготовление на основе полученныхТД твердыхжелатиновых капсул, изучение их технологических характеристик всравнении с заводскими аналогами капсул, содержащих индометацин.Индометацин относится к плохо растворимым в воде ЛВ и чащевстречается в ЛФ капсулы. Согласно USP-NF 19, для капсул индометацинахарактерно 80%-е высвобождение ЛВ в течение 20 минут.
Для повышения33растворимости индометацина с применением метода соосаждения былиполучены ТД со следующими водорастворимыми полимерами: ПЭГ-4000,ПЭГ-6000, ПВП, лаурилсульфатом натрия, декстрозой и лактозой. Сбольшинством из этих полимеров наблюдалась замедленная распадаемость и,как следствие, более медленная скорость растворения ЛВ из ЛФ. Лактоза,часто используемая как разбавитель в ЛФ, может применяться в качествеполимера в ТД.
В данном исследовании лиофилизированная ТД индометацинас лактозой показывала улучшение растворимости, что было выбрано вкачестве основной задачи получение ТД индометацина с лактозой в качествеполимера и капсул с данной ТД. Полученные ТД индометацина с лактозой всоотношениях 1:1, 1:2 показали более быстрое растворение ЛВ по сравнениюс субстанцией индометацина.
Количество индометацина, перешедшее враствор из капсул с ТД, соответствует 100% по сравнению с заводскимикапсулами, которые демонстрируют 80%-е высвобождение согласно USP-NF19, что может быть связано с быстрой распадаемостью капсул, содержащихТД индометацина с лактозой в соотношении 1:2, составляющей в среднем 7минут. Таким образом, было установлено – использование лактозы в качествеводорастворимого полимера является возможным в соответствующемсоотношении ЛВ и полимера.
Успешным стало получение капсул ТД синдометацином для повышения растворимости ЛВ.НимесулидотноситсякНПВСпротивовоспалительного,обезболивающего, антипиретического действия. Одной из причин егоуспешного использования в ТД является его плохая растворимость в воде инерегулярная абсорбция из ЖКТ.
ТД были получены методом комбинацииплавления и растворения с использованием полимеров ПЭГ-6000 и талька,рассчитанных по массе. В данном исследовании [129] было проведеноизучение высвобождения ЛВ из ТД. Результаты показали, что количествовысвободившегося ЛВ из ТД было в пределах от 87 до 90%. ТД нимесулида,полученные сочетанием метода растворения и плавления с использованием в34качестве полимеров ПЭГ-6000 и талька, наилучшим образом увеличиваюстрастворимость нимесулида.По результатам ряда исследований, посвященных изучению НПВС,можно сделать заключение, что для повышения биофармацевтическиххарактеристик ЛП, содержащих ЛВ группы НПВС, могут с успехомприменяться ТД.1.5.Физико-химические методы, используемые для изучениявзаимодействия ЛВ:полимерУлучшению биофармацевтических свойств малорастворимые ЛВ в ТДспособствуетобразование эвтектическихмежмолекулярныхкомплексовсмесей,благодарятвердыхрастворов,межмолекулярномувзаимодействию ЛВ и носителя.Различные молекулярные структуры ЛВ в матриксе полимера можновстретить в ТД.
Были проведены исследования по изучению расположениямолекул в ТД, однако большее внимание уделялось различиям в аморфной икристаллической структурах ЛВ. Следующие методы используются дляобнаружения кристалличности вещества в ТД [14, 15, 39, 78, 90, 101, 115, 117,118, 122, 142]: Рентгенофазный анализ может быть использован для качественногоопределения материала с дальнего порядка. Четкие дифракционныепики характерны для материала с более кристаллической структурой[24,52]. Метод инфракрасной спектроскопии (ИК-спектроскопии) может бытьиспользован для обнаружения изменения в распределении энергии –взаимодействий между веществом и полимером. Наличие резкихколебательных полос указывает на кристалличность [76]. Сорбцию водяных паров можно использовать для различия аморфногои кристаллического материала, когда их гигроскопичность отличается.35Этот метод требует точных данных о гигроскопичности каккристаллических, так и аморфных образцов. Изотермическая микрокалориметрия измеряет энергию кристаллизацииаморфного материала, который нагревают выше температуры егостеклования Tg.
Данный метод может быть применен при следующихусловиях: когда физическая стабильность такова, что во времякристаллизации возможно проводить измерения, весь аморфныйматериалкристаллизуется,вбинарнойсмесидвухаморфныхсоединений различия между энергиями кристаллизации ЛВ и полимеранезначительны. Растворяющая калориметрия измеряет энергию растворения, котораязависит от степени кристалличности образца. Как правило, растворениекристаллического материала является эндотермическим процессом, арастворение аморфного – экзотермическим.
Энергии растворения двухкомпонентов в кристаллическом и аморфном состояниях должны бытьопределенывотдельныхэкспериментах,длявозможностииспользования данного метода количественно. Взаимодействия ЛВполимер будут способствовать энергии растворения ТД [64]. Макроскопические методы измеряют механические свойства, которыеотличаются для аморфного и кристаллического материала. Измеренияплотности и динамический механический анализ ДМА позволяютопределить модуль упругости и вязкости, от которых зависит степенькристалличности. Частоиспользуемымметодомдляизмеренияколичествакристаллического материала является дифференциальная сканирующаякалориметрия (ДСК). В ДСК образцы нагревают с постояннойскоростью нагрева и необходимым количеством энергии.
С помощьюданного метода могут быть обнаружены и количественно определены36следующие явления: сокристаллизация, плавление, фазовые переходыиз стеклообразного состояния в пластичное.Для идентификации различных систем (ЛВ:носитель) используютследующие физико-химические методы: спектральный (УФ-спектроскопия,ИК-спектроскопия,)хроматографический(тонкослойнаяхроматография(ТСХ)), термоаналитический (дериватография, ДСК), рентгенографический(анализдифракцииХ-лучейнапорошке),микроскопический,тест«Растворение» [20, 117].1.6.Применение твердых дисперсий в таблетках и капсулах1.6.1.
Таблетки как лекарственная формаТаблетки и капсулы относятся к твердым ЛФ, для которых характернопостоянство объема и геометрической формы благодаря свойствам твердостии упругости. Они относятся к наиболее широко используемым ЛФ всовременной технологии, когда ставится цель – создание новых ЛП.Таблетки получают прессованием ЛВ, смеси ЛВ и ВВ или формованиемспециальных масс для внутреннего, наружного, сублинвального илипарентерального применения. Основные преимущества таблеток как ЛФзаключаются в точности дозирования, последовательном высвобождениинескольких ЛВ, маскировки неприятных органолептических свойств ЛВ засчет нанесения оболочек, возможности сочетания несовместимых по физикохимическим свойствам веществ в других ЛФ, локализация действия ЛВ вопределенном отделе ЖКТ путем нанесения соответствующих оболочек [14,17, 18].
По форме таблетки круглые или иной формы, с плоскими илидвояковыпуклыми поверхностями, цельными краями; гладкие, однородные наповерхности могут быть надписи и обозначения; диаметром 9 мм и болеедолжны иметь риску. С учетом физико-химических свойств ЛВ, дозировки иметода получения в технологии таблеток используют разрешенные кмедицинскомуприменениюВВ:связующие37вещества,разбавители,разрыхлители, скользящие и смазывающие вещества, красители, корригентыи другие [34].Для таблеток характерны следующие способы их получения: прямоепрессование,влажноегранулирование,сухоегранулирование,гранулирование в псевдоожиженном слое. К таблеткам предъявляют триосновных требования: средняя масса таблеток и точность дозирования ЛВ,прочностьпримеханическихвоздействияхвпроцессефасовки,транспортировки, упаковки, хранения, распадаемость и растворение –способность высвобождать ЛВ.
Для обеспечения выполнения этих требованийтаблетируемая масса должна обладать хорошей сыпучестью, прессуемостью ирастворимостью [35, 61, 62, 65].1.6.2. Капсулы как лекарственная формаКапсулы – это твердые ЛФ, в которых ЛВ находится в желатиновыхоболочках. ЛВ может быть порошкообразным, жидким или полутвердым.Капсулы обычно предназначены для орального, ректального и вагинальногоприменения. Основными достоинствами капсул являются: презентабельныйвнешний вид, заключение в капсулу обеспечивает корригирование вкуса изапаха ЛВ, быстрая растворимость желатина при pH желудочного сокаобеспечивает немедленное высвобождение ЛВ, назначение врачом ЛФ капсулдает ему большую гибкость в дозах ЛВ и комбинации ЛП.
Недостатки капсулсостоят в том, что они являются неподходящими для жидкостей, которыерастворяют желатин, в частности для водно- и водно-спиртовых растворов;сильно растворимые соли, такие как бромиды и йодиды, не используются вкапсулах, так как их быстрое высвобождение может вызывать раздражениестенки ЖКТ.Желатин, используемый в капсулах, представляет собой смесь пептидовибелков,полученныхпутемкислотногогидролизаизколлагенасоединительных тканей животных или щелочного гидролиза из бычьихкостей.
Желатин является белком, который растворим в теплой (или горячей)38воде, но не растворим в холодной воде. При низких температурах желатин,растворенный в воде, переходит в гель, который не растворим в воде.Желатин, являясь основным компонентом капсул, обладает рядом свойств:нетоксичен, растворим в биологических жидкостях при температуре тела,хороший пленкообразующий материал, желатин в концентрации 40% пообъему подвижен при 50°С, раствор желатина в воде переходит из геля в зольпри температуре выше температуры окружающей среды.Существует два типа капсул: твердые, с крышечками (Capsulae duraeoperculatae) и мягкие, с цельной оболочкой (Capsulae molles).Содержимое капсул состоит из одного или более ЛВ с добавлением ВВ,разрешенных к медицинскому применению и указанных в частных статьях.Твердыекапсулыпоформепредставляютсобойцилиндрсполусферическими концами, состоящий из двух частей: корпуса и крышечки.Твердые капсулы используют для дозирования сыпучих порошкообразных игранулированных ЛВ.
Основу корпуса твердых желатиновых капсулсоставляет смесь из желатина, сахара и воды.Мягкиекапсулыпоформесферические,яйцевидные,имеютпродолговатую или цилиндрическую форму с полусферическими концами, сошвом и без шва, могут быть различных размеров и вместимости до 1,5 мл. Вних капсулируют жидкие и пастообразные ЛВ. Качество капсул во многомопределяется пленкообразователями, основным из которых является желатин,но из-заегогигроскопичностимогутвозникатьтрудностиприпроизводстве капсул. В связи с этим в настоящее время насчитываетсясвыше 50 других пленкообразующих веществ: желатин, казеин, жиры,парафин,метилцеллюлоза,этилцеллюлоза,полиэтилен,нейлон,поливинилхлорид (ПВХ) и другие [14, 22, 23, 62, 63].Желатиновыекапсулыполучают3-мяметодами:погружением,капельным, прессованием (штампованием).Оценку качества капсул проводят по следующим показателям: среднеймассе, однородности дозирования, распадаемости, растворению.39Подводя общий итог по характеристикам таблеток и капсул, можноотметить, что фармакологический эффект и БД данных ЛФ главным образомзависит от [14, 22, 65, 98, 99]: природы ЛВ и ВВ; количества ЛВ и ВВ; технологии изготовления; способности ЛВ растворяться и высвобождаться в желудочнокишечном тракте (ЖКТ); способа приема и области применения; факторов внешней и внутренней среды (влажности, температуры и др.); состояния слизистой оболочки ЖКТ.Выводы к главе 1По изученным данным патентов и литературы не было обнаруженоинформации о получении и изучении ЛФ (капсул и таблеток) с ТДдиклофенак:полимер с целью повышения его БД.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
