Диссертация (1141324), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Природа используемого растворителя, скорость итемпература испарения растворителя являются решающими факторами,которые могут повлиять на сформировавшуюся ТД. Одним из основныхпреимуществ этого метода является то, что термическое разложение веществможет быть предотвращено, так как необходима достаточно низкаятемпература для испарения органического растворителя.
Недостатки данногометода заключаются в некоторой трудности в выборе общего растворителя дляЛВ и полимера. Удаление растворителя из бинарной системы может бытьдостаточно длительным процессом [93, 94, 97]. Были проведены исследованияпо изучению ТД валдекоксиба [140], карбамазепина [155], ибупрофена [100,24121], глибенкламида [41], нимесулида [133] с помощью метода удалениярастворителя.
Эти данные позволяют предположить, что этот метод можетбыть с успехом использован для улучшения растворимости и стабильностиплохо растворимых в воде ЛВ.Метод совместного плавления со вспомогательными веществамиМетод плавления обычно применяется тогда, когда исходные веществаявляются кристаллическими.
Метод совместного плавления впервые былпредложен Секигухи и Оби в 1961 году. Он представлял собой следующийпроцесс: ЛВ было расплавлено в матриксе полимера, а после охлаждениясухой массы ее измельчали и просеивали с получением порошка. Получали ТДсульфатиазола с использованием разных полимеров с образованием расплавасмеси различных полимеров и ЛВ. Охлаждение расплава ЛВ:полимерпроисходит на ледяной бане при непрерывном перемешивании до образованиясухой массы [152].
В 2010 году были проведены исследования по получениюТД ацеклофенака с различными гидрофильными полимерами (мочевиной,маннитолом, ПВП) в различных соотношениях – 1:0,5, 1:1 и 1:2 по массе, спомощью метода совместного плавления с целью улучшения степени искорости растворения ацеклофенака. Особое преимущество этих полимеровдля получения ТД заключается в их хорошей растворимости в различныхорганических растворителях. Было отмечено, что добавление различныхгидрофильных носителей, таких как мочевина, маннитол, ПВП и ПВП / ВА-64повышает скорость растворения ацеклофенака. Кроме того, все ТДпоказывали лучшие результаты по сравнению с соответствующимифизическими смесями. Температура плавления бинарной системы зависит отее состава, то есть массовой доли ЛВ в системе ЛВ:полимер.
При правильномсочетании ЛВ и полимера температура плавления двойной системы можетбыть значительно ниже, чем температуры плавления двух компонентов поотдельности. В таких условиях этот метод плавления может быть использовандля получения ТД, даже если чистое ЛВ может распадаться вблизитемпературыегоплавления.Основные25преимуществаэтогометодазаключаются в простоте и экономичности. Кроме того, плавление подвакуумом или слоем инертного такого газа, как азот, может быть использованодля предотвращения окисления ЛВ или полимера. Часто используемый методплавления имеет серьезные ограничения.
Основным недостатком является то,что он применяется только тогда, когда ЛВ и полимер совместимы и когда онихорошо смешиваются при температуре нагрева. Если ЛВ и полимер являютсянесовместимыми, в нагретой смеси можно наблюдать образование суспензии,что приводит к образованию неоднородной ТД. Эта проблема может бытьпредотвращена с помощью ПАВ. Многие ЛВ, ЛП и полимеры обладаютсвойством потери химической структуры в процессе плавления при высокихтемпературах [80, 81, 86, 96, 97].Метод горячей экструзии расплаваМетод горячей экструзии расплава, по существу, похож на методплавлениязаисключениемтого,чтоинтенсивноеперемешиваниекомпонентов осуществляется при помощи экструдера.
Как и метод плавления,метод экструзии расплава не используется в случае чувствительных кнагреванию материалов [135, 140, 152].1.4.Использование полимеров в твердых дисперсиях дляулучшения растворимости и скорости растворения различныхлекарственных препаратов1.4.1. Характеристика полиэтиленгликолейОдними из наиболее часто используемых полимеров для получения ТДявляются ПЭГ. ПЭГи, или полиэтиленоксиды, полученные в результатеполимеризацииокисиэтиленаилипродуктамиполиконденсацииэтиленгликоля с общей формулой: Н(ОСН2-СН2)n-ОН [3, 14]. ПЭГи со среднеймолекулярной массой до 400 являются жидкостями при комнатнойтемпературе, с молекулярной массой 600 – жидкость при температурах вдиапазоне 17-22°С, при более низких температурах принимает вязкуюпастообразную форму, в то время как ПЭГ со средней молекулярной массой26от 800 до 2000 – пластинчатую форму с низкой температурой плавления.
ПЭГис молекулярной массой выше 3000 являются твердыми веществами в видехлопьевидной или порошкообразной массой. Твердость ПЭГов увеличиваетсяс ростом молекулярной массы, однако диапазон плавления достигаетмаксимального значения около 60°C. Наиболее важным свойством всех ПЭГовявляется их растворимость в воде, что делает их широко используемыми вразличных технологиях. Жидкие ПЭГи с молекулярной массой около 600смешиваются с водой в любых соотношениях, при этом даже твердые ПЭГиимеют хорошую растворимость в воде.
Растворимость и вязкость растворов независит от присутствия электролитов, так как ПЭГи являются неионогеннымивеществами, достаточно растворимыми в жесткой воде или в других водныхрастворах различных солей. Некоторые вещества вступают в реакцию сПЭГами с образованием осадков, например, фенол, крезол, резорцин,салициловая кислота, танин, йодид калия, тетрайодовисмутовые кислоты илихлорид ртути. Другим очень важным свойством является его растворяющаяспособность для многочисленных плохо растворимых в воде веществ. Этодействие может способствовать образованию своего рода комплекса междуПЭГами и активным веществом.
ПЭГи обладают токсикологическойбезопасностью в отношении острой и хронической пероральной токсичности,эмбриотоксической и кожной токсичности. Поэтому они используются втечение многих лет в косметике, продуктах питания и фармацевтическойпромышленности и зарегистрированы во всех соответствующих фармакопеях[37, 38, 54, 63].Твердые ПЭГи не растворимы в жидких ПЭГах. Смешивая твердые ПЭГис жидкими ПЭГами можно получить белые пастообразные мази с хорошимисвойствами растворения. Твердые ПЭГи используются в основах длясуппозиториев. Активные вещества могут растворяться в ПЭГах испособствовать повышению БД. При изготовлении суппозиториев сиспользованием ПЭГ они способствуют легкому отделению от пресс-формы,повышению стабильности.
Желаемую прочность можно регулировать путем27выбора молекулярной массы и соответствующего соотношения разных помассе ПЭГов. Например, сочетание 25%-го ПЭГ-1000 и 75%-го ПЭГ-1500 даеточень мягкие массы, 25%-го ПЭГ-4000 С и 75%-го ПЭГ-6000 S даст болеетвердые [4, 16, 31, 40].Производствотаблетоктребуетиспользованиямногочисленныхнаполнителей с различными функциями, некоторые из которых могут бытьносителями, солюбилизаторами и веществами, улучшающими абсорбцию дляактивныхвеществ,какправило,обработанныхввидерасплава(гранулирование из расплава), конечно, лишь в тех случаях, когда активныевещества выдерживают нагрев примерно до 70°C.
Они могут также выступатьв качестве смазочных материалов и связующих в процессе обработкитаблеток. Относительно низкая температура плавления способствует техникеспекания или сжатия. В то же время, ПЭГ имеет эффект пластификации,который облегчает формирование массы таблетки в процессе сжатия, номожет противодействовать нанесению покрытия [20, 25, 53, 54, 68, 99, 127].1.4.2.
Характеристика поливинилпирролидоновПВП являются полимерными производным пирролидона различныхмолекулярных масс, которые широко используются для получения ТД. Повнешнему виду ПВП представляет собой белый или слегка желтоватыйпорошок со слабым специфическим запахом: гигроскопичен, легко растворимв воде, этаноле, хлороформе и многих органических растворителях;практически не растворим в эфире, алифатических и циклическихуглеводородах. Для водного раствора ПВП характерна слабокислая реакция(рН≈5), относительная вязкость, при испарении растворителя образуетсяпленка [29, 36, 44].Для ПВП характерно широкое применение в медицинской практике: влечении ряда патологических процессов, сопровождающихся интоксикациейорганизма, в качестве мощного дезинтоксикационного средства в виде ЛФнизкомолекулярного ПВП – гемодеза, энтеродеза, энтеросорба, в качестве28плазмозаменителя в виде иньекционных растворов ПВП среднемолекулярноймассы, пролонгатора действия других ЛС – находят применение еговысокомолекулярные фракции.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
