Диссертация (1141324), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Технологическая схема получения таблеток и капсул, содержащихтвердуюдисперсиюдиклофенака,методомвлажнойгрануляциивпсевдоожиженном слое……………………………………………………….....92Выводы к главе 5………………………………………………………………....94Общие выводы …………………………………………………………………...95Литература …………………………………………………………………...…..97Сокращения.…………………………………………………………………….115Приложения ..…………………………...............................................................116Приложение 1…………………………...............................................................116Приложение 2…………………………………………………….……………..117Приложение 3…………………………………………………………………...1186Приложение 4……………………………………………………………...........120Приложение 5……………………………………………………………….…..126Приложение 6……………………………………………………………….…..127Приложение 7……………………………………………………………...........128Приложение 8…………………………………………………………………...130Приложение 9……………………………………………………………...........131Приложение 10……………….…………………………………………………132Приложение 11……………….…………………………………………………133Приложение 12.…………………………………………………………………134Приложение 13.…………………………………………………………………136Приложение 14.…………………………………………………………………137Приложение 15.…………………………………………………………………138Приложение 16.…………………………………………………………………142Приложение 17.…………………………………………………………………143Приложение 18.…………………………………………………………………145Приложение 19………………………………………………………………….1547ВВЕДЕНИЕАКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.Фармакологическая активность лекарственного препарата (ЛП) являетсяважнойхарактеристикойприсозданиилекарственныхформ(ЛФ),включающей комплекс эффектов, вызываемых введением лекарственныхвеществ (ЛВ) (или их смесей) в организм, используемых при лечении,профилактике заболеваний и способствующих необходимому уровнюподдержания жизнедеятельности.В процессе использования различных вспомогательных веществ (ВВ),технологических приемов могут быть получены ЛП, содержащие идентичныеколичестваЛВ, норазличающиесяпотаким фармакокинетическимпараметрам, как период полувыведения, объем распределения, равновеснаяконцентрация, биодоступность (БД).
Без учета существенного влиянияперечисленных факторов можно получить ЛП с низкой фармакологическойактивностью. Важной стадией в процессе разработки и совершенствованиятехнологии ЛФ является оценка БД. Метод твердых дисперсий (ТД) являетсяодним из перспективных направлений оптимизации биофармацевтическихсвойств ЛВ.ТД представляют собой би- или многокомпонентные нано- иликоллоидно-дисперсные системы, которые состоят из ЛВ и полимера, собразованием комплексов с носителем в виде твердых растворов ВВразличной химической природы. Наиболее часто – полимеры.
Использованиеметода ТД позволяет существенно повысить растворимость несолевых формЛВ, что весьма актуально для снижения дозировки и уменьшениянежелательных побочных реакций на организм.Твердые ЛФ – таблетки и капсулы, являются весьма распространённымиЛФнафармацевтическомрынке.ЗначительнаячастьЛПгруппынестероидных противовоспалительных средств (НПВС) выпускается в видетвердых ЛФ.
НПВС являются важнейшими симптоматическими ЛПсовременности за счет сочетания противовоспалительных, анальгетических,8жаропонижающих и антитромботических свойств.Солевые формы малорастворимых ЛВ широко используются в различныхЛФ, что позволяет решить проблему их растворимости в воде. Однакоионизированные вещества как правило хуже преодолевают биологическиемембраны. Выбранный объект исследования – несолевая форма диклофенака– представляет собой производное фенилуксусной кислоты, относится к малорастворимым в воде соединениям.Использование перспективного метода «твёрдых дисперсий» позволяетсущественно повысить растворимость несолевой формы диклофенака, чтовесьма актуально для снижения дозировки и уменьшения нежелательныхпобочных реакций на организм.Политературным даннымнебыловыявленоинформацииобиспользовании ТД несолевой формы диклофенака в разработке твердыхдозированных ЛФ.
Процесс разработки состава и технологии твердых ЛФ,включающихнесолевуюформудиклофенакасулучшеннымибиофармацевтическими характеристиками, является актуальной проблемойфармацевтической науки и практики.СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.Объекты исследования – ТД диклофенака с поливинилпирролидоном10000 (ПВП) и полиэтиленгликолем-1500 и -3000 (ПЭГ) и содержащие ихтвёрдые ЛФ, исследованные недостаточно ранее в химико-фармацевтическом,фармакологическом, лабораторно-клиническом отношениях. По получению иприменению ТД, разработке твёрдых ЛФ с ТД различных ЛВ группы НПВСимеются отдельные публикации иностранных и отечественных авторов.Однако данные работы существенно не решили проблему получения ЛФ сповышенной (БД), содержащих ТД диклофенака, так как они посвященывозможности изучения введения в твёрдые ЛФ, в основном, солевой формы –диклофенака натрия.ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ.На основе действующей НД, современной технологии ЛФ и факторов,9оказывающих влияние на фармакологическую активность ЛП, обосновать иразработать состав и технологию получения твёрдых ЛФ диклофенака,содержащих его ТД.Для достижения поставленной цели предстояло решить следующиеосновные задачи:1.Провести скрининг препаратов группы НПВС, перспективных дляреализации метода «твёрдых дисперсий», по следующим критериям: наличиедля ЛВ твёрдых ЛФ и малая растворимость ЛВ в воде.2.Провести выбор подходящих носителей для приготовления ТДдиклофенака.3.Обосноватьиэкспериментальноразработатьоптимальнуювбиофармацевтическом отношении технологию получения ТД диклофенака,используемую далее для создания его твёрдых ЛФ.4.Выявить предполагаемые механизмы изменения растворимости искорости высвобождения диклофенака из ТД.5.Разработать состав и технологию получения ЛФ диклофенака сприменением его ТД.6.Провести стандартизацию полученных ЛФ.Решение задач проводилось с учётом литературных данных и полученныхэкспериментальных исследований.НАУЧНАЯ НОВИЗНА.Впервые с использованием метода растворения компонентов ТД в общемрастворителе с последующим его удалением были получены и изучены ТДдиклофенака с ПЭГ-1500, -3000 и с ПВП-10000.
Доказана основная рольизготовления ТД диклофенак:ПЭГ и диклофенак:ПВП в увеличении скоростирастворения и растворимости ЛВ в сравнении с получением смесикомпонентов ТД. Экспериментальные данные, полученные на основаниипроведенныхфизико-химическихисследованийпозволяютобъяснитьпричины повышения растворимости ЛВ из ТД, заключающиеся в следующем:аморфизации и микронизации ЛВ в матрице полимера, образовании10комплексов ЛВ с полимером по типу межмолекулярной связи, солюбилизациии получении коллоидных растворов при растворении ЛВ из ТД. В опытах «invitro» было доказано повышение БД полученных ТД. Впервые научнообоснованы и экспериментально разработаны состав и технология твердыхЛФ (таблетки и капсулы) с применением ТД типичного представителя НПВС– диклофенака – с улучшенными биофармацевтическими характеристиками,основанными на грануляции в псевдоожижженном слое с использованием вкачестве гранулирующей жидкости (ГЖ) спиртового раствора компонентовТД.ДляполученныхЛФпроводиликомплексисследованийпостандартизации.По результатам проведенной работы была подана заявка на изобретение вРоспатент№2015147739от09.11.2015«Способполучениякапсулдиклофенака».ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.ДоказанаиобоснованавозможностьвводаТД,содержащеймалорастворимое ЛВ с полимером (в качестве аналога субстанции сулучшенными фармакотерапевтическими свойствами) в такие ЛФ, кактаблетки и капсулыРазработанная технология влажного гранулирования в псевдоожиженномслое раствором компонентов ТД – продолжение перспективного научнопрактического направления, с успехом развиваемого в нашей стране.ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.Наосновепроведенныхисследованийразработанаоптимальнаятехнология ТД диклофенака с ПЭГ-1500, -3000 и ПВП-10000.
Теоретическидоказана и обоснована возможность применения ТД диклофенака с ПЭГ дляполучения твёрдых ЛФ (таблеток и капсул) с улучшенным высвобождениемЛВ.РазработанатехнологическаясхематвёрдыхЛФдиклофенака.Продемонстрирована производственная значимость, возможность внедренияпредложенных технологий для получения ЛП диклофенака с улучшеннымибиофармацевтическимихарактеристиками.11Результатыисследованиявнедрены в учебный процесс на кафедре фармацевтической технологииобразовательного департамента Института фармации и трансляционноймедицины ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Министерстваздравоохранения Российской Федерации (прил.
17). Разработан проект ФСП«Диклофенак с повышенным высвобождением, таблетки 25 мг» (прил. 18).МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.Научные работы зарубежных, советских и российских учёных: Дж.Вагнера, Дж. Леви, П.Л. Сенова, А.И. Тенцовой, Т.С. Кондратьевой, а такжеработы японских исследователей Секигучи и Оби, впервые предложивших«метод твердых дисперсий» в 1961 году, благодаря которым биофармация внашей стране стала научной основой поиска, исследования и созданияэффективныхЛП,составилиметодологическуюосновуданногоисследования.ПУБЛИКАЦИИ.По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 4 статьи, из них3 в изданиях, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научныхжурналов», рекомендуемых ВАК РФ. Подана заявка в Роспатент наизобретение № 2015147739 от 09.11.2015 «Способ получения капсулдиклофенака».СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ РЕЗУЛЬТАТОВ.Экспериментальные работы проводились с использованием комплексасовременныхфизико-химическихметодовисследования;сертифицированного оборудования; методов статистической обработки,воспроизводимости и правильности результатов исследований.
Результаты,полученные различными независимыми методами, согласуются между собойи дополняют друг друга. Выводы и положения, выносимые на защиту,логичны и обоснованы.АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ.Основные положения диссертационной работы доложены и отражены вследующихнаучно-практическихконференциях:12«Аспирантскиеидокторантские чтения: моделирование научного исследования – форсайт –технологии», ФГБОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Министерстваздравоохранения Российской Федерации, г. Москва, 29 марта 2013 г.; IIIВсероссийскойнаучнойконференциистудентовиаспирантовсмеждународным участием «Молодая фармация-потенциал будущего», г.Санкт-Петербург, 25-26 апреля 2013 г.; Первой Всероссийской НаучноПрактической конференции молодых ученых «Проблема разработки новыхлекарственных средств», г. Москва, 3-5 июня 2013 г.; VI Международнойконференции «Современные аспекты реабилитации в медицине», г.
Ереван,10-12 сентября 2013 г.; Второй научно-практической конференции смеждународным участием «Молодые ученые и фармация XXI века», г.Москва, 11-12 декабря 2014 года.; XX III Российском национальном конгрессе«Человек и лекарство», г. Москва, 11-14 апреля 2016 г.; межкафедральнойконференцииобразовательногодепартаментаИнститутафармации итрансляционной медицины ФГБОУ ВО Первый МГМУ им.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
