Диссертация (1141324), страница 8
Текст из файла (страница 8)
В данных статьях [34, 79, 93,129, 132, 152, 155, 163, 164] приводятся примеры веществ (ацеклофенак,ибупрофен, парацетамол, эторикоксиб, флунаризин, лоратадин), для которыхс помощью метода ТД происходит повышение растворимости, скоростирастворения перечисленных веществ и получение на их основе твердых ЛФ –таблеток или капсул.Такимобразом,нампредставляетсядостаточноперспективнымповышение растворимости диклофенака в воде методом ТД с цельюдальнейшей разработки на их основе таблеток и капсул, содержащих вкачестве ДВ эффективное ЛВ – диклофенак, предназначенное для приемавнутрь с целью лечения воспалительных заболеваний.40ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.ГЛАВА 2. Материалы и методы.2.1.
Объекты исследования.2.1.1. Действующее вещество.На основании проведенных исследований, скрининга литературы иэкспериментальных данных из ряда ЛВ группы НПВС в качестве объекта дляизучения был отобран диклофенак (тут и далее по тексту имеется в видукислотная форма вещества).Выбранный объект соответствует требованиям, перечисленным взадачах исследования:- наличие для данного ЛВ твердых ЛФ,- малая растворимость в воде,- является производным фенилуксусной кислоты.Диклофенак – действующее вещество (кислотная форма, CAS 1530786-5).В работе была использована субстанция диклофенака производства MERYER(Китай), отвечающая требованиям современной нормативной документации.(2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил]ацетат)По внешнему виду представляет собой белый кристаллический порошокбез запаха, горького вкуса.
Растворим в метаноле, растворим в 96% спирте,мало растворим в воде, мало растворим в ацетоне, практически нерастворим вхлороформе.Подлинность устанавливают по ИК-спектроскопии субстанции поположению полос поглощения, снятых в диске с калия бромидом в области от4000 до 400 см-1, которые должны соответствовать спектру диклофенака.Ультрафиолетовый спектр (УФ-спектр) поглощения 0,001% раствора в 0,1 М41натрия гидроксида в области от 240 до 350 должен иметь максимум при 276нм и минимум при 249 нм.2.1.2.
Полимеры – носители твердых дисперсийВ качестве полимеров-носителей для изготовления ТД использовалиПЭГ, MERCK (Германия), ПВП, SIGMA-ALDRICH (США).1)Полиэтиленгликоли-1500, -3000 (BP 2004, Ph. Eur. 2011).Polyethylene glycol (PEG), MERCK (Германия).HOCH2 - (CH2 - O - CH2) n - CH2OH, где n≈33-68 (в зависимости отмолекулярной массы полимера).ПЭГи с молекулярной массой 1500-3000 представляют собой твердыевещества без вкуса и запаха, свободно растворимые в воде, во многихорганических растворителях, в том числе алифатических кетонах и спиртах,хлороформе, простых гликолевых эфирах; не растворимы в диэтиловом ипетролейном эфире. Не устойчивы к воздействию высоких температур,температура плавления составляет 65-72°С.2) Поливинилпирролидон-10000 г/моль (Ph. Eur. 2011).Polyvinylpyrrolidone-10000 (PVP), SIGMA-ALDRICH (CША).Порошок белого, или белого со слегка желтоватым оттенком цвета, сослабым специфическим запахом.
Гигроскопичен. Легко растворим в воде,спирте 96%, метаноле, хлороформе, практически нерастворим в эфире.2.1.3. Вспомогательные веществаДля придания ЛФ требуемых технологических, физико-химических ибиофармацевтических свойств используются ВВ. Вспомогательные вещества42должныотвечатьрядутребований:бытьфармакологическииндифферентными, необходимой химической чистоты, эффективными,стабильными в отношении физических показателей [1, 2, 8, 13, 29].При получении и исследовании ТД, разработке анализа и составатаблеток и капсул диклофенака были использовали следующие ВВ ирастворители, разрешенные к медицинскому применению и отвечающиетребованию соответствующих нормативных документов (табл.
4).Таблица 4Вспомогательные вещества и реактивы, используемые в работеНаименование1ЛактозаКрахмалМикрокристаллическая целлюлоза-101Колидон 90FПовидон XLПолиэтиленгликоль 1500Магния стеаратАэросил 300Акрил-ИзНатрия фосфатСпирт этиловый 95%Хлористоводородная кислота х.ч.Вода очищеннаяНД2USP-NF 2013, BP 2015, JP 16thUSP-NF 2013, Ph. Eur. 8thUSP-NF 2013, Ph. Eur.
8thPh. Eur. 8th, USP 2013, JP 16thUSP 2013ТУ 2481-008-71150986-2006, Ph.Eur. 8thТУ 2634-003-48602470-99, Ph. Eur.8thPh. Eur. 8th, JP 16thНД 42-13039-04ГОСТ 9337-74 ОФС 42-0070-07ФСП 42-8352-06, ГОСТ Р 517232001, ОФС 42-0070-07, Ph. Eur. 2011ОФС 42-0070-07, ГОСТ 3118-77, BP2004, Ph. Eur.
2011BP 2004, Ph. Eur. 20052.2. Методы2.2.1. Технология твердых дисперсийВ работе проведен скрининг ТД диклофенака с различными полимераминосителями: ПЭГ и ПВП. Выбор технологии изготовления ТД основан нафизико-химических свойствах ЛВ и полимеров. Диклофенак и ПЭГ –термостабильны, ПВП – термолабилен, поэтому для приготовления ТД с43данными веществами использовали как метод удаления растворителя, так иметод совместного плавления на водяной бане при температуре 100 °C.
Cучетом вышесказанного, образцы ТД с ПЭГ готовили методами удалениярастворителя и совместного плавления, а ТД с ПВП – методом удалениярастворителя. В качестве общего растворителя при приготовлении ТДиспользовался спирт этиловый. Метод «удаления растворителя» заключаетсяв том, что рассчитанные количества ЛВ и ПВП или ПЭГ растворяли в этаноле,затем растворитель выпаривали под вакуумом на водяной бане. Метод«совместного плавления» заключается в том, что рассчитанные количества ЛВи ПЭГ сплавляли в термостате при температуре 100±2°C.
Далее сплавупозволяли застыть при комнатной температуре. Физические смеси (ФС)диклофенака и ПЭГ готовились совместным измельчением компонентов ваптечной ступке в течение одной минуты.2.2.2. Изучение и сравнение растворимости и кинетики процессарастворения лекарственных веществ в виде субстанции и в составетвердых дисперсий.Изучение растворимости ЛВ из ТД проводили на кафедре аналитической,физической и коллоидной химии ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации. СложностьэкспериментапометодикеОФС42-0135-09заключаласьвнецелесообразности использования теста «Растворение», связанного сполучением насыщенных растворов ДВ.
Однако изучение растворения поданной методике показало, что предварительное изучение БД ТД требуетмодификации методики. По данной методике были проведены исследованияпоизучениюкинетикимикронизированныхрастворениясубстанцийнемикронизированныханестезина,илевомицетина,сульфадиметоксина, стрептоцида, фурацилина, ацикловира и их ТД с ПЭГ иПВП на приборе типа «Вращающая корзинка». В данных работах [26, 27, 28]44приведены условия и отличия модифицированной методики и теста«Растворение» (ОФС 1.4.2.0014.15).Изучение кинетики растворения диклофенака и его ТД проводили спомощью магнитной мешалки МSН basic (IKA, Германия). По внешнему видуТД диклофенака с ПВП представляют собой склонный к слипанию белыйаморфный порошок; ТД с ПЭГ – вязкую, липкую массу.
Навески образцов(табл. 5) растворяли в 150 мл воды очищенной (отвечает требованиям ФС2.2.0020.15 ГФ-XIII «Вода очищенная») при перемешивании (скоростьоборотов мешалки 200 оборотов в мин.). Массы навесок выбраны с цельюполучения насыщенного раствора ЛВ при растворении данного образца, сучетом его растворимости в присутствии полимера. Температура опыта –37±1ºС. Для исследования полноты растворения отбирали по 5 мл растворачерез интервалы времени в 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 мин и проводиливосполнение среды водой очищенной требуемого объема в 150 мл.Отобранные пробы фильтровали через шприцевые насадки Minisart 0,45 мкм.Концентрации проб перед измерением при необходимости разводили водойочищенной,измерялиоптическуюплотностьраствораЛВприсоответствующей длине волны [28, 29, 30].2.2.3. Спектрофотометрическое исследование в УФ-области иопределение концентрации диклофенака в раствореСпектрофотометрическоеисследованиепроводилинакафедреаналитической, физической и коллоидной химии ФГБОУ ВО Первый МГМУим.
И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации.Концентрациюдиклофенакаврастворахопределялиспектрофотометрическим методом. Для измерения оптической плотностииспользовалиспектрофотометрUNICO,модель2800(сканирующийспектрофотометр ЮНИКО 280X SpectroQuest (USA), и кварцевые кюветы столщиной слоя 10,0 мм. Концентрацию диклофенака, его ТД и ФС сполимерами определяли спектрофотометрическим методом из отобранных45проб, которые при необходимости разводили и измеряли оптическуюплотность раствора при соответствующей для данного ЛВ длине волны –(276±2) нм [134].
В качестве раствора сравнения использовали водуочищенную (в случае субстанций ЛВ) или раствор носителя (ПЭГ, ПВП) всоответствующей для данного момента времени концентрации (в случае ТД),с учетом разведения пробы. С помощью калибровочного графика диклофенака(рис. 1 в прил. 3.) рассчитывали концентрацию в конкретный момент времени.Снятие спектров образцов в воде и водно-спиртовых смесях проводилось вдиапазоне от 190 до 500 нм, через каждые 2 нм. Максимум спектрапоглощения ЛВ во всех ТД совпадал с максимумом спектра поглощениясубстанции ЛВ как для водных, так и водно-спиртовых растворов, смещениемаксимума поглощения не превышало 2 нм, при этом сохраняласьзависимость оптической плотности раствора от концентрации растворенногоЛВ: f(Dраствора)=C(ЛВ).2.2.4.
Рентгенофазовый анализПроводилсявгосударственногог.Москвеунитарноговлабораториипредприятия№17«ВИАМ»федерального(Всероссийскийинститут авиа-материалов). Анализ проводили на аппарате ДРОН-4 С.Петербургского производственного объединения "Буревестник" (Россия) приусловиях: излучение Сu Кα; режим работы: U=30 кВ, 1=25 мА; режимсканирования по программе EXPRESS: шаг 0,05 град/2Θ, съемка безвращения; время набора импульсов – 5 сек.; наполнитель при изготовленииобразцов – приборное масло. Рентгенограммы образцов диклофенака и его ТДпредставлены на рис. 8 в прил.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
