Диссертация (1141324), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Несмотря на то, что пероральныйпуть введения является более удобным и наиболее используемым, он можетбыть неэффективным по ряду причин. Результатом ограниченного всасыванияможет стать низкая биоэквивалентность при данном способе приема.Всасывание из ЖКТ может быть ограниченно по следующим причинам: из-заплохой растворимости в воде и/или мембранной проницаемости молекул ЛВ[9, 10].В настоящее время, за рубежом, принята система биофармацевтическойклассификации лекарств (БСК) для прогнозирования БД при пероральномприеме. БСК является научной системой классификации ЛВ, основанной наих растворимости и кишечной проницаемости. БСК учитывает три основныхфактора: растворимость, проницаемость кишечника и скорость растворения,все из которых основаны на скорости и степени пероральной абсорбции ивысвобождения ЛВ из твердых пероральных ЛФ [75, 81, 114, 115, 141].Считается, что ЛВ обладает высокой БД, если более 90% егоконцентрации проникает в кровоток при пероральном введении.
В таблице 219приводятся ЛВ по показателям «проницаемость ЖКТ – растворимость» (табл.2).Таблица 2Биофармацевтическая классификационная система для установленияIVIVICКлассСтадия, контролирующаяРастворимостьПроницаемость1.ВысокаяВысокая2.НизкаяВысокаяРастворение3.ВысокаяНизкаяПроницаемость4.НизкаяНизкаяСлучайнаяЛВскорость всасыванияОпустошение содержимогожелудкаПервый класс характеризуется высокой проницаемостью и высокойрастворимостью.
Данные соединения хорошо всасываются, при этом скоростьабсорбции выше, чем выведения. Примерами данных проявлений являются:кетопрофен, напроксен, карбамазепин, пропанолол, метопролол, дитиазем,верапамил.Второй класс характеризуется низкой растворимостью и высокойпроницаемостью.Кнемуотносятсяболее30%выпускающихсяиразрабатываемых ЛП, в числе которых ЛП группы НПВС (диклофенак,мефенамовая кислота) и блокаторы кальциевых каналов (нифедипин,фелодипин, никардипин, нисолдипин).Большинство антибиотиков бета-лактамного типа, а также ацекловир,каптоприл, эналаприл, неомицин, включены в третью группу БКС. Несмотряна то, что препараты достаточно быстро растворяются, низкая скоростьабсорбции ограничивает проникновение в кровоток.Для четвертого класса характерны низкая проницаемость, низкаярастворимость. К этому классу относится около 10% выпускающихся иразрабатываемыхЛВ(фуросемид,20тобрамицин,цифуроксим,антигельминтные преапараты – альбендазол, карбендацим, растительныефлавоноиды – рутин, кверцетин.Из этого следует, что повышение растворимости и скорости растворенияЛВспособствуетвысвобождению егоизЛФ,прохождениючерезбиологические мембраны и всасыванию.
В связи с этим для ЛВ II и IV классоввтехнологическомаспектеявляетсянеобходимымповышениеихрастворимости [26, 29, 60, 98, 99].1.2.2. Влияние различных факторов на растворимость ибиодоступность лекарственных веществБД мало растворимых ЛП часто неразрывно связана с размерами частицЛВ. При снижении размера частиц, увеличение площади поверхностивызывает улучшение растворимости ЛП.
Увеличение площади поверхностинапрямую связано с уменьшением размера частиц, что способствуетувеличениюсвободнойповерхностнойэнергии,пропорциональна произведению изменения площадикотораяпрямоповерхностинаповерхностное натяжение и выражается уравнением (1):dG = dS σ (1)где: dG – изменение свободной поверхностной энергии (н/м), dS –изменение площади поверхности (м2), σ – поверхностное натяжение (н/м) [29,66].Простые способы уменьшение размера частиц, такие как измельчение,распылительнаясушка,механическоевоздействие,способствуютуменьшению размеров активного соединения, но из-за достаточно резкоговоздействия они могут оказывать негативное влияние на ЛВ.
В настоящеевремя для уменьшения размера частиц все чаще используют микронизацию инаносуспензии.Микронизацияосуществляетсяспомощьюструйноймельницы, роторной коллоидной мельницы. Микронизация не подходит дляЛС с высокой дозировкой, так как для них не происходит изменениерастворимости. Наносуспензия – еще один метод, в котором субмикронная21коллоидная дисперсия частиц стабилизирована поверхностно-активнымивеществами (ПАВ). Основное преимущество использования наносуспензий втом, что повышение скорости растворения обусловлено увеличением площадивзаимодействующих поверхностей ЛВ и ПАВ.
Наносуспензии получают припомощи гомогенизации и измельчении при определенной влажности. Процессперекристаллизации из плохо растворимых ЛВ с использованием жидкихрастворителей также успешно применяют для уменьшения размера частиц [42,55, 83, 85, 86, 88, 90, 126, 130, 131, 136, 137, 160].Дисперсность веществ оказывает значительное влияние на процессрастворения и на биофармацевтические характеристики их ЛФ. При этом,микронизация не всегда способствует к увеличению скорости растворения иабсорбции ЛВ.
Предположительно, это может быть связано с процессамиагломерации и агрегации. Микронизация способствует увеличению удельнойповерхности частиц и усилению притяжения Ван-дер-Ваальса междунеполярными молекулами, что способствует процессам агломерации иагрегации;снижаетизначальнобольшуюудельнуюповерхность,а,следовательно, и качество ЛФ и ЛП [73, 74, 84, 90, 91].1.3.Понятие твердой дисперсии, их классификация и методыполучения1.3.1. Определение твердой дисперсииРазличные методы, такие как солеобразование, комплексообразование сциклодекстринами, солюбилизация ЛВ в растворителе, уменьшение размерачастиц, используются для улучшения свойств растворения плохо растворимыхв воде ЛВ, но для каждого из их существуют свои ограничения [94, 95, 97, 161,162, 168].С целью повышения БД малорастворимых в воде ЛВ и преодолениятрудностей других методов повышения растворимости, впервые в 1961 годуяпонские фармацевты Sekiguchi (Секигухи) и Obi (Оби) [149, 150, 152, 153,154] предложили метод введения ЛВ в ТД, или твердые дисперсные системы.22Термин ТД относится к группе твердых систем, состоящих из по меньшеймере двух различных компонентов: гидрофильной матрицы (полимера) игидрофобного ЛВ.
Матрица может быть либо кристаллической, либоаморфной. ЛВ может быть диспергировано на молекулярном уровне в видеаморфных или кристаллических частиц. Таким образом, можно выделитьшесть типов ТД по молекулярному расположению молекул в ТД (прил. 2,табл. 3) [97].Основные преимущества ТД состоят в следующем: ТД содержат частицы с меньшим размером: молекулярные дисперсии,как ТД, представляют собой инертный полимер, в котором ЛВмолекулярно диспергировано, как в среде для растворения.
В результатеобразуется большая площадь поверхности, что приводит к увеличениюскоростирастворенияидальнейшемуулучшениюБДплохорастворимых в воде ЛВ. ТД содержат частицы с улучшенной смачиваемостью, так какповышение растворимости связано с улучшением его смачиваемости. ТД содержат частицы с более высокой степенью пористости.Увеличение пористости также зависит от свойств полимера. Болеепористые по природе частицы способствуют более высокой скоростирастворения. ЛВ в ТД могут переходить из кристаллического состояния в аморфное:плохо растворимые в воде кристаллические ЛВ в аморфном состоянии,как правило, имеют более высокую степень растворимости. ЛВвегоаморфномвысвобождение,т.к.несостояниитребуетсяпоказываетэнергииболеедлявысокоеразрушениякристаллической решетки в процессе растворения [103, 156, 157, 172,173].Основные недостатки ТД связаны с их нестабильностью.
Со временем впроцессе старения могут происходить следующие процессы: поглощениевлаги, разделение фаз, рост кристаллов или переход от метастабильной23кристаллической формы в стабильную форму, что приводит к ухудшениюрастворимости ЛВ. Ограничения в случае производства в промышленноммасштабе возможны из-за достаточно трудоемких и дорогостоящих методовпробоподготовки, трудностей в разработке новых ЛФ, связанных сособенностями физико-химических свойств как полимеров, так и самого ЛВ[48, 104, 129, 158].Методы получения твердых дисперсийСуществует несколько методов получения систем ЛВ-полимер.
Подходык ним определяются заданной целью, увеличением скорости растворения,оптимизацией высвобождения ЛВ из ЛФ, улучшением растворимостималорастворимых ЛВ и, как следствие, улучшением их БД, повышениемстабильности и улучшением органолептических свойств ЛП и т.д. [19, 20, 29,44, 55, 152].Метод удаления растворителя (метод выпаривания)Японские ученые Татибана и Накамура были исследователями, которыев первую очередь использовали метод удаления растворителя для полученияТД. Бета-каротин и полимер ПВП они растворяли в общем растворителе(хлороформ) и выпаривали растворитель с образованием ТД. Метод удалениярастворителя включает два этапа: приготовление раствора, содержащегополимер и ЛВ, и удаление растворителя под вакуумом, что приводит кобразованию ТД.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
