Диссертация (1141324), страница 3
Текст из файла (страница 3)
И.М. СеченоваМинистерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, 19 апреля2016.ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА.Целиизадачиисследованияопределялисьавторомлично,разрабатывались методические подходы к их решению; проводился анализнаучной литературы; выбирались состав и технология ТД; получали и изучалиТД диклофенака. Разрабатывали технологическую схему и получали твердыедозированные ЛФ, содержащие ТД диклофенака.
Физико-химические итехнологические характеристики разработанных ЛФ изучались диссертантомлично,проводилисьэкспериментальныеисследования, статистическаяобработка и анализ полученных результатов, написание публикаций.ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.Разработанная технология получения таблеток и капсул с ТД диклофенакаиспользуется в ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко (проектФСП, акт внедрения в прил. 18, 19). Результаты исследования внедрены в13учебный процесс на кафедре фармацевтической технологии образовательногодепартамента Института фармации и трансляционной медицины ФГБОУ ВОПервыйМГМУим.И.М.СеченоваМинистерства здравоохраненияРоссийской Федерации (акт внедрения в прил.
17).СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ СПЕЦИАЛЬНОСТИ.Научные положения диссертации соответствуют паспортам заявленныхспециальности 14.04.01 – «технология получения лекарств», 14.04.02 –«фармацевтическая химия, фармакогнозия» (фармацевтические науки).Результаты проведённого исследования соответствуют области исследованияспециальностей, конкретно: пунктам 3 и 4 – паспорта специальности 14.04.01,«технология получения лекарств», пункту 7 – паспорту специальности14.04.02, «фармацевтическая химия, фармакогнозия».СВЯЗЬЗАДАЧИССЛЕДОВАНИЯСПРОБЛЕМНЫМПЛАНОМФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ НАУКИ.Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплекснойнаучной темой ФГБОУ ВО Первый МГМУ им.
И.М. Сеченова МинздраваРоссии: «Разработка современных технологий подготовки специалистов свысшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе медикобиологических исследований». Номер государственной регистрации –01.2.006.06352.ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ. Результаты скрининга ЛВ и полимеров-носителей для дальнейшеговключения в виде ТД в состав твердых дозированных ЛФ. Результаты изучения влияния ТД на характер высвобождения ирастворимостьдиклофенака,выявленныемеханизмыизменениярастворимости и скорости растворения диклофенака из ТД. Разработанные составы и технология твердых ЛФ, содержащих ТДдиклофенака. Результаты оценки качества полученных таблеток и капсул. Данные изучения стабильности разработанных ЛФ в процессе хранения.14 Технологическая схема получения таблеток и капсул с ТД методомвлажного гранулирования в псевдоожиженном слое.ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.Диссертационная работа состоит из следующих частей: введения, обзоралитературы (глава 1), экспериментальной части (главы 2-5), заключения,общих выводов, библиографии, сокращений и приложений.
Диссертациявключает в себя 155 страниц компьютерного текста. В работе 21 рисунок и 14таблиц. Список литературы представлен 174 источниками, из них 101 иностранный. Во введении приведена актуальность выбранной темы,обозначены цель и задачи исследования, научная новизна и практическаязначимость работы. В главе 1 приводится обзор литературы, посвящённый ЛПгруппы НПВС, ТД, полимерам и твердым ЛФ.
Глава 2 – приводится описаниематериалов и методов. Глава 3 – результаты и обсуждение изучение влиянияполучения ТД на характер высвобождения и растворимость диклофенака.Глава 4 – изучение физико-химических причин изменения растворимости искорости растворения диклофенака из ТД. Глава 5 – разработка состава итехнологии твердых ЛФ, с применением ТД диклофенака. Обоснованы способгрануляции и таблетирования, исследовано качество разработанных ЛФ и ихстабильность в процессе хранения. Разработана технологическая схема ЛФ сТД, полученная влажным гранулированием компонентов ЛФ, с применениемв качестве ГЖ спиртового раствора компонентов ТД в псевдоожижженномслое.
В завершении работы приведены общие выводы, список сокращений,приложение с иллюстративным материалом и список цитируемой литературы.15ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1.Характеристика нестероидных противовоспалительныхсредствНПВС – современные симптоматические ЛП, сочетающие в себекомплекс противовоспалительных, анальгетических, жаропонижающих иантитромботических свойств, применяются во многих областях медицины [32,34,80].Вопрекисущественнымуспехам,достигнутымвлеченииревматических заболеваний, их фармакотерапия продолжает оставатьсяодним из наиболее сложных разделов медицины. История открытия ипоявления в фармации НПВС неразрывно связана с возникновением еще вантичные времена представлений о воспалении, которое греческий врачГиппократ лечил экстрактом коры ивы, содержащей салицин, обладающийпротивовоспалительной, анальгезирующей, жаропонижающей активностью.Позже, в XVII веке, активный ингредиент коры ивы, салицин, был выделен вЕвропе.
Компания Кольбе в Германии начала массовое производствосалициловой кислоты в 1860 году. Ацетилсалициловая кислота (аспирин), какболееприемлемаяформасалициловойкислоты,былавведенанафармацевтический рынок в 1899 году компанией Байер. Однако механизмдействия противовоспалительных и анальгетических ЛС, таких как аспирин ииндометацин, оставался неизученным до начала 1960-х годов.Существенные изменения произошли в 70-е годы ХХ века, когда ДжонВейн открыл механизм действия аспирина и других НПВС, что положилоначало успеха дальнейшего применения противовоспалительной терапии влечении таких воспалительных заболеваний, как ревматоидный артрит иостеоартрит, связанный с ингибированием фермента простагландин-Нсинтазы или циклооксегиназы (ЦОГ).
В начале 90-х годов XX века СиммонсД. и группа Хиршмана Р. сообщили о существовании индуцибельнойизоформы фермента ЦОГ, позже идентифицированной как ЦОГ-2 [92, 124,128, 165, 166, 167, 170].16Традиционные НПВС, как известно, ингибируют обе изоформы ЦОГ, иихнеблагоприятныепобочныеэффектысвязанывосновномвингибированием ЦОГ-1 пути. Вскоре после этого, ученые сосредоточили своиусилия на разработке селективных ингибиторов ЦОГ-2 в целях развитияпротивовоспалительныхиобезболивающихагентовспониженнымипобочными эффектами по сравнению с традиционными НПВС. В 1999 годукомпания G.D. Searle и Pfizer запустила первый селективный ингибитор ЦОГ2 целекоксиб. За ним последовал выпуск компанией Мerck селективногоингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба. В течение короткого периода времени этипрепараты достигли высокого уровня продаж в Америке [169, 171].К классу НПВС относятся более 20 оригинальных ЛП, разделенных нагруппы согласно их химической структуре: производные салициловой,индоловой,гетероарилуксусной,пропионовой,эноликовойкислот,производные пиразолона, коксибы и др.
(табл. 1 в прил. 1).Ввиду определенных отличий в химической структуре и имеющихсяособенностей, для НПВС характерны общие фармакологические особенностиуменьшение развития отека, гиперемии и боли, связанных с воспалением,уменьшение проявления лихорадки и побочные реакции, связанные споражением слизистой оболочки ЖКТ, нарушением почечного кровотока,угнетение агрегации тромбоцитов и др. эффектами [56].При назначении НПВС-терапии особое внимание обращают на выборэффективного препарата, выбор оптимальной дозы и способа введения;определение длительности курса лечения; прогноз безопасности; оценкуэффективности; оценку переносимости. В настоящее время основноевниманиеуделяетсясозданиюииспользованиюнестолькоболееэффективных, сколько безопасных НПВС.
Одним из ярких представителейгруппы НПВС является диклофенак, часто используемый ЛП для лечениявоспалительных заболеваний суставов (ревматоидного артрита, остеоартрита,ревматизма),облегченияиснятияпосттравматическогоипослеоперационного болевого синдрома, при травмах сухожилий и мышц,17суставов при растяжениях, вывихах, ушибах. Однако регулярное егоприменение связано с некоторыми побочными эффектами со стороныжелудочно-кишечноготрактаисердечно-сосудистойсистемы.Нафармацевтическом рынке широко применяется солевая форма – диклофенакнатрия (торговые названия: вольтарен, диклак, диклоберл, диклобрю,дикловит, диклоген, диклонак, диклофенак, олфен, ортофен и др .) [34, 35, 45,56, 97].Диклофенак относится к наименее растворимым соединениям даже прииспользовании его в качестве солевой составляющей в ЛП в соответствующихЛФ – таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, таблетках,покрытых оболочкой, суппозиториях, гелях и мазях для наружногоприменения [35, 43].Применение солевых форм ЛВ позволяет решить проблему низкойрастворимостивводе.Однаковнекоторыхслучаяхвеществавионизированном состоянии хуже преодолевают биологические мембраны.
Всвязи с этим актуальной является проблема повышения растворимостинесолевых форм ЛВ [94, 97].1.2.Понятие биодоступности и факторы, на нее влияющиеРезультативность лечения зависит от следующих особенностей: БД,распределения, быстроты прохождения через физиологические барьеры,концентрации в жидкостях и тканях организма, метаболизма, скоростивыведения [37, 38, 40, 57, 58].ПовышениеБД–значимыйэтапвпроцессеразработкиисовершенствовании технологии ЛФ [5, 6, 21, 26, 27, 28, 29, 55].Термин БД был введен и признан XVII ассамблеей Всемирнойорганизации здравоохранения в 1974 г.
и определяется количествомвсосавшегося в кровь ЛВ от общего содержания его в соответствующей ЛФ,быстротой его появления в кровеносном русле, периодом нахождения егоопределенной концентрации в организме. БД непосредственно зависит от пути18введения, в частности при внутривенном введении она достигает 100%, придругих путях введения ее полноценность и скорость всысывания меньше.Эффективность ЛП зависит от комплекса факторов: химическойприроды, физического состояния, концентрации ЛВ и ВВ, вида ЛФ, способавведения ЛП, фармацевтической технологии, оборудования, применяемого втехнологическом процессе [26, 60, 63, 64, 96, 102,141, 142].На степень всасывания ЛП оказывает влияние скорость растворения ЛВв биологических жидкостях, которая характеризует фармакологическуюактивность ЛВ и используется для неэкспериментального прогнозированияБД [33, 95, 145, 146, 167].1.2.1. Взаимосвязь растворимости и биодоступностиРастворимость является одним из важных параметров для достиженияжелаемой концентрации ЛВ в системном кровотоке для достижениятребуемого фармакологического эффекта.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
