Диссертация (1141324), страница 11
Текст из файла (страница 11)
Другим общепринятым методом являетсяускоренное старение за 15-115 дней при нагревании до 40-70°С, позволяющееустановить сроки годности, совпадающие, как правило, с данными опыта похранению в естественных условиях. Метод ускоренного старения состоит вподвергании1испытуемогообъектатемпературам,превышающихтемпературу его хранения. При нагревании физико-химические процессы вЛП, как правило, протекают более интенсивно, что приводит со временем кнежелательным изменениям качества.
За счёт этого при нагревании интервалвремени, в течение которого изучаемые показатели качества ЛП остаются вдопустимых пределах (экспериментальный срок годности), уменьшаетсяискусственно в сравнении со сроком годности при температуре хранения, чтовыгодно позволяет сократить время установления срока годности.ПритемпературехраненияtхрсрокгодностиСсвязансэкспериментальным сроком годности Сэ при нагревании до температурыэкспериментального хранения tэ следующей зависимостью:С=К×Сэ,где: коэффициент соответствия К=А tэ – tхр/10, А – температурный коэффициентскорости химической реакции, принят равным 2 [32].Для проведения работ по методу ускоренного старения использоваласьвременная инструкция с целью определения сроков годности ЛС на основеметода «ускоренного старения» при повышенной температуре (И 42-2-2-82 от581983 г.).
Согласно инструкции, для твердых ЛФ рекомендуемая предельнаятемпература экспериментального хранения в термостате составляет 60°С.Предварительные испытания в процессе эксперимента показали, чторекомендуемая инструкцией температура (60°С) в данном случае не являетсяпригодной для исследования разработанных кишечнорастворимых таблеток икапсул методом «ускоренного старения». При температуре 60°С (и выше)происходит частичное изменение агрегатного состояния полимера, в данномслучае – ПЭГ, в составе ЛФ, который претерпевает пластическуюдеформацию.
И, как следствие, оказывает влияние на ВВ и покрытие таблетки,что может привезти к нарушению целостности самой таблетки или капсулы. Витоге,хранениепритемпературе60°С(иболее)способствовалонежелательному ухудшению таких показателей качества таблеток, каксодержание действующего ЛВ и распадаемость.Поэтому «ускоренное старение» разработанных ЛФ проводили при болеенизкой температуре – 40°С.
Для изучения стабильности разработанныхмодельных таблеток и капсул они были заложены на хранение. Образцытаблеток и капсул хранили в полимерных банках с навинчивающимисякрышками (11А100 по РД 64-800-01) с помещенными в них грануламисиликагеля в пакетиках - во избежание поглощения влаги образцами таблетоки капсул.
Каждый исследуемый образец делили на две группы: одну группухранили в сухом, защищенном от света, месте при температуре не более 1525°С, а другую – в термостате при (40±1)°С.В день изготовления и в процессе хранения (через каждые 6 месяцевхранения в естественных условиях и через каждые 11,5 суток – срок,эквивалентный 6 месяцам при хранении по методу «ускоренного старения»)проводили анализ отобранных ЛФ по следующим показателям: внешний вид,подлинность, количественное содержание ЛВ, распадаемость.
Данные,полученные в результате хранения образцов в естественных условиях иметодом ускоренного старения, представлены в таблице 12.592.2.17. Методы статистической обработкиОбработка цифрового материала полученных результатов проводиласьметодами вариационной статистики, рекомендованными ОФС 1.1.0013.15 ГФXIII часть 1, и с использованием статистических методов при помощипрограммы «Microsoft Office профессиональный плюс 2010» и статистическихпрограмм Microsoft Excel (2010 г). В исследованиях, в которых однороднаявыборка не превышала 3 (n=3), доверительные интервалы не рассчитывали.Данные эксперимента представлены в виде среднего арифметического.
Вслучаях, когда выборка равнялась 5 (n=5) и более, величина доверительногоинтервала рассчитывалась и указывалась в соответствующей таблице.60РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕГЛАВА 3. Изучение влияния твердых дисперсий на характервысвобождения и растворимость диклофенакаПо полученным результатам было установлено (данные представлены втабл. 5 и на рис. 2-7 в прил. 4.), что ТД во всех случаях повышают скоростьрастворения и растворимость диклофенака в сравнении с ЛВ-субстанцией.Для разных ТД повышение различается по силе и характеру и зависит отследующих факторов:1) природы полимера-носителя ТД;2) технологии получения системы ЛВ-носитель;3) соотношения ЛВ:полимер.Повышение растворимости определялось отношением концентрациинасыщенного раствора при растворении ТД, к концентрации насыщенногораствора, полученного при растворении субстанции ЛВ на момент времени 60минут, а повышение скорости растворения определялось, как отношениеизменения концентрации раствора при растворении ТД к изменениюконцентрации раствора, полученного при растворении субстанции ЛВ черезодинаковые интервалы времени от начала растворения.
Было установлено, чтоДВ диклофенак в воде растворяется медленно. Наибольшая концентрация врастворе наблюдается в первые 10-15 минут и составляет 5,700-6,200×10-3г/мл.На момент времени 15-20 минут наблюдается перенасыщение раствора, намомент20минутконцентрацияврастворесубстанциидостигаетмаксимального значения 6,230×10-3г/мл и далее на протяжении экспериментане изменяется.6162633.1. Влияние природы полимера на особенности высвобождения ирастворимости диклофенака из твердых дисперсийПо результатам эксперимента, представленным в табл.
5 и на рис. 2-7 вприл. 4, можно рассуждать о влиянии природы полимера, используемого дляприготовления ТД, на растворимость и скорость растворения диклофенака. Вработе использовались следующие полимеры: ПВП, ПЭГ-1500, ПЭГ-3000.Получение ТД с ПЭГ-1500 повышает растворимость диклофенака всреднем в 3 раза, а растворимость диклофенака из ТД с ПВП возросла посравнению с исходной субстанцией в 2 раза.
На рис. 3 в прил. 3 видно, чторастворимость ЛВ с ПВП 1:2 спустя 60 минут увеличилась приблизительно в2 раза, а с ПЭГ-1500 – в 3 раза по сравнению с исходной субстанцией. Из-задостаточно быстрого высвобождения диклофенака из полимерной матрицыПВП в первые 10-15 минут от начала растворения концентрация раствора ТДдостигает наивысшего значения ˗ 11,607 ×10-3г/мл (у субстанции – 6,230×103г/мл).
В дальнейшем понижение концентрации и нахождение ее значения на“плато” связаны с кристаллизацией ЛВ, внешне наблюдаемой как помутнениераствора и выпадение микрокристаллического осадка.Более значительно повышает растворимость диклофенака получениетвердых дисперсий с ПЭГ-1500. Для ТД с ПЭГ в соотношении 1:2 характернодостаточно быстрое повышение концентрации и достижение значения 18,230×10-3г/мл на момент 60 минут (у субстанции – 6,230×10-3г/мл).
Для ТДдиклофенак:ПЭГ-3000 (7,400×10-3г/мл) почти не наблюдается повышениярастворимости по сравнению с ТД диклофенак:ПЭГ-1500 (18,230×10-3г/мл).Это связано с тем, что влияние ПЭГ в ТД сводится к проявлению двухэффектов, солюбилизирующего и высаливающего. В случае повышениямолекулярной массы ПЭГ до 3000 начинают преобладать процессывысаливания, а не солюбилизации (рис.
3 в прил. 4).643.2. Влияние технологии получения ТД на растворимость диклофенакаИзучалось также влияние технологии получения ТД на растворимость искорость растворения диклофенака. ТД с ПЭГ-1500 были получены методомвыпаривания, плавления на водяной бане при температуре (100±2)°С иплавления в сушильном шкафу при температуре (120±2)°С.В течение эксперимента у ТД, полученных различными вышеуказаннымиметодами, наблюдается плавное повышение концентрации.
К моментувремени наибольшего повышения растворимости (60 минут) концентрация врастворе ТД, полученная методом выпаривания, составляет 49,280×10-3 г/мл,что в среднем превышает в 3-4 раза концентрацию в методах плавления притемпературе 100°С - 13,243×10-3 г/мл, при температуре 120оС - 17,808×10-3 г/мл(у субстанции – 6,200×10-3 г/мл) (рис.
4 в прил. 4). Исходя из полученныхрезультатов, метод удаления растворителя (метод выпаривания) был отобрандля дальнейшего изготовления ТД в качестве оптимального. При этом методплавления можно использовать при t до 120°С; свыше этой температуры ТДокрашивается в желтый цвет, что может свидетельствовать о потереэффективности ЛВ. Можно отметить, что различие в температурных режимахв методах плавления особого влияния на растворимость и скоростьрастворения не оказывает.3.3. Изучение влияния соотношения лекарственноевещество:полимер на характер высвобождения и растворимостидиклофенака из твердых дисперсийДляизучениявлияниясоотношениядиклофенак:полимернарастворимость были получены и изучены ТД диклофенака с ПВП всоотношениях 1:1, 1:2 и в различных соотношениях по массе, с ПЭГ-1500 всоотношениях 1:1, 1:2, 1:5 и в различных соотношениях по массе.Использование ПВП-10000 для приготовления твердых дисперсийповышает растворимость диклофенака в среднем в 2 раза.
В соответствии свышесказанным,концентрацияв65растворетвердыхдисперсийдиклофенак:ПВП 1:1 к 60 минутам равна 15,877×10-3 г/мл, а в растворесубстанции – 6,230×10-3 г/мл. В работе было исследовано влияниесоотношений ЛВ:ПВП на растворимость диклофенака. Из полученныхрезультатов следует, что повышение содержания ПВП в ТД неактуально, таккак в случае растворения ТД диклофенак:ПВП в соотношении по массе 1,8:1,8концентрация на момент 60 минут составляет 9,980×10-3 г/мл, а в случае ТДдиклофенак:ПВП 1,8:3,6 – 9,830×10-3 г/мл. Из этого видно, что полученныезначения статистически мало отличаются (табл.
5).Более значительно повышает растворимость диклофенака получениетвердых дисперсий с ПЭГ-1500. Исходя из полученных данных табл.5,растворимость диклофенака из ТД с ПЭГ-1500 возрастает в 1,3-7,9 раза взависимости от полимера и его соотношения в системе ЛВ:полимер.В работе было изучено влияние соотношений диклофенак:ПЭГ-1500 наповышение растворимости ЛВ, были исследованы ТД с соотношениямидиклофенак:ПЭГ-1500 1:1, 1:2, 1:5, полученные в одинаковых условияхметодом удаления растворителя. Из полученных данных следует, чтоповышение содержания ПЭГ-1500 в 2 раза не приводит к значительномуповышению концентрации на момент времени 60 минут.Для соотношения 1:1 концентрация равна 14,800×10-3 г/мл, а длясоотношения 1:2 – 18,235×10-3 г/мл. Таким образом увеличение массыполимера в 2 раза приводит к увеличению растворимости в 1,2 раза.Дальнейшее повышение содержания ПЭГ-1500 увеличивает растворимостьЛВ всего в 1,3 раза, концентрация ЛВ из дисперсии диклофенак:ПЭГ-1500 всоотношении 1:5 к концу эксперимента составляет 8,120×10-3 г/мл (рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
