Диссертация (1141324), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Качество гранул и их фракционный составзависят от многих факторов. Основными из них являются скоростьожиженного газа, состав и скорость подачи гранулирующей жидкости,температура в слое [50, 70, 71].Одним из критериев выбора данного способа получения гранулята былоулучшение сцепления между частицами путем добавления склеивающегоспиртового раствора ТД диклофенак:ПЭГ к ВВ с целью улучшения сыпучестии прессуемости полученного гранулята.Гранулят, полученный гранулированием в псевдоожиженном слое,отличается рядом преимуществ: гранулы имеют более округлую форму,обладают лучшей сыпучестью, сбалансированным однородным фракционнымсоставом, что оказывает существенное влияние на процесс прессования.5.2.
Получение гранулята5.2.1. Получение гранулята с применением в составе гранулирующейжидкости спиртового раствораВ составе гранулирующей жидкости (ГЖ) для получения гранулятаиспользуется гомогенная жидкая система, представляющая собой спиртовойраствор ТД диклофенак:ПЭГ, что удовлетворяет основному направлениюданной исследовательской работы – получению ТДметодом «удалениярастворителя» и полному растворению компонентов ТД (диклофенака и ПЭГ)в ГЖ. Это также способствует распределению ВВ в ГЖ и получениюгранулята с требуемыми технологическими характеристиками.79Для данного метода требуются затраты этилового спирта, что являетсяподходящим для производств, оснащённых установками для гранулированияи подразумевающими регенерацию отработанных паров органическихрастворителей.5.2.2. Технология получения гранулятаВ продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab»(рис.
14, прил. 10) загружают смесь порошков, состоящую из ВВ:микрокристаллической целлюлозы МКЦ-101 (Microcel MC 101), крахмала1500 (Starch 1500), лактозы, Коллидона 90F (BASF), Полипласдона XL,предварительно измельчённую и последовательно просеянную через сита сдиаметром отверстий 250 μ и 45 μ, с использованием просеивающей машиныAS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μгранулированию не подвергались.
Одновременно готовили ГЖ – насыщенныйэтанольный раствор компонентов ТД. В этаноле на кипящей водяной банерастворяли диклофенак и ПЭГ в соотношении 1:2 (по массе) и получалираствор с концентрацией ЛВ – 140 г/л. Затем проводили гранулированиепорошков ВВ полученным спиртовым раствором, нагретым на кипящейводяной бане, исходя из расчёта: (0,5±0,1) мл гранулирующего раствора на 1 ггранулируемого порошка. Технологические параметры гранулирования:температура нагрева – (30±1)°C, температура в слое – (32±1)°C, подача воздуха– 35-40 м3/ч, давление распыления – 1,0 бар, давление микроклимата – 0,5 бар,скорость насоса – 14 об/мин.Полученный гранулят подвергали опудриванию путем добавленияантифрикционных веществ – порошка магния стеарата в количестве 1% отжидкого гранулята и порошка аэросила в количестве 5% от жидкогогранулята.5.3. Оценка качества полученного гранулятаВажное значение при выборе ВВ и получении ЛП имеют физикохимические и технологические свойства гранулята.
Полученный гранулят80оценивали по следующим показателям: внешний вид, количественное икачественноесодержаниегранулометрическогодиклофенака,определение(фракционного) состава, насыпнойсыпучести,массы, углаестественного откоса, влажности. Данные показатели могут в значительнойстепени влиять на биофармацевтические свойства ЛФ [11, 47, 49, 60, 109, 120,123, 129, 202, 218].На создание из разработанного гранулята ЛФ большое влияние имеют егофизико-химические и технологические свойства.
Показатели качестваполученных гранул представлены в таблице 6.Таблица 6Показатели качества полученного состава гранулПоказателиВнешний видПодлинностьРазработанный составСмесь гранул белого цвета с желтоватымоттенкомОкрашивание с растворами серебранитрата, меди(II), сульфата, железа(III)хлорида (рис.15 в прил.11) [6].Содержание диклофенака в грануляте0,0250±0,0005(mср±∆m, n=5), (г)(mср±∆m, n=5), (%)1100,00±1,80Насыпная масса (Хср±ΔХ, n=5), (г/см3)0,500±0,015до утряскипосле утряски, (г/см3)0,566±0,017Сыпучесть (Хср±ΔХ, n=6), (г/с)8,871±0,426Угол естеств. откоса (Хср±ΔХ, n=5), ()27,00±0,81Остаточная влажность (Хср±ΔХ, n=5),4,21±0,21(%)1– от массы ЛВ, содержащейся в растворяемой навеске гранулята5.3.1.
Определение гранулометрического составаФракционный состав гранул оказывает определенное влияние на81сыпучесть, точность дозирования ЛВ, на качественные характеристики(внешний вид, распадаемость), стабильность массы получаемых таблеток. Вработе проводилось определение гранулометрического (фракционного)состава разработанных гранул (табл. 7).Таблица 7Фракционный состав разработанных гранулРазмер (р) частиц, ммболее 2,0 2,0>р>1,0 1,0>р>0,5 0,5>р>0,3 0,3>р>0,2 0,2>р>0,1 менее 0,1Содержание фракции (%), n=6; Хср.±∆Х0,97±0,02 4,48±0,13 18,30±0,53 17,66±0,60 15,74±0,68 14,84±0,47 27,60±0,66Из данных, представленных в табл.
6 и 7, полученный гранулят обладаетоптимальными технологическими свойствами для получения модельныхтаблетированных и капсулированных ЛФ. Для разработанного составасыпучесть составляет (8,871±0,426) г/с, угол естественного откоса –(27,00±0,81)°, насыпная плотность до утряски – (0,500±0,015) г/см3, после –(0,566±0,017) г/см3, влажность – (4,21±0,21)%, коэффициент прессуемости –(0,125±0,003) г/мм, соответственно (табл. 6).5.4.
Разработка состава и технологии таблеток и капсул, содержащихтвердую дисперсию диклофенака5.4.1. Определение давления прессования гранулятаНа основании полученного гранулята был разработан оптимальныйсостав и изготовлены модельные таблетки и капсулы (табл. 8). Для выбораоптимального режима таблетирования разработанного состава проводилосьизучение влияния зависимости основных характеристик таблеток от величиныприлагаемого давления прессования. Были изучены зависимости давленияпрессования на механическую прочность, на сжатие и на распадаемость (рис.16 и рис.17 в прил.
12 и табл. 8).82Таблица 8Состав полученного гранулятаИнгредиентДиклофенакПЭГ-1500Крахмал-1500ЛактозаМКЦ-101Полиплаздон XLКоллидон-90FАэросил-300Магния стеаратНа 1 таблетку иликапсулу(г)0,0250,0500,0230,0590,1810,0100,0050,0180,004(%)6,713,46,1315,7348,272,701,334,801,00На 100 г.(г)6,7013,406,1315,7348,272,701,334,801,00На основании изучения влияния характеристик таблеток от величиныприложенногодавленияпрессованиябыловыявлено,чточеткаякорреляционная зависимость между давлением прессования и механическойпрочностью на сжатие отсутствует. Это связано с присутствием в составе ядратаблетки полимера ПЭГ в количестве 13% от общей массы таблетки, длякоторого характерна пластическая деформация, которая заключается в том,что под влиянием внешних усилий изменяется взаимное расположениечастиц тела, без нарушения их взаимной связи и без изменения энергиисистемы.
Пластическая деформация является необратимой для полимеров ввязкотекучем состоянии, и полученные таблетки могут быть рыхлыми припроведении испытания механической прочности на сжатие, поэтомунеобходимо было подобрать такое давление прессования, при которомполученные ядра таблеток были бы достаточно прочными и не истираемымидля возможности дальнейшего нанесения на них кишечнорастворимогопокрытия, обладали бы достаточной распадаемостью, удовлетворяющей НД.83Таблица 9Зависимость прочности и распадаемости разработанных таблеток отвеличины давления прессованияДавлениепрессования(МПа)45475070100120Механическаяпрочность на сжатие (кг)1(Хср±ΔХ, n=5)Распадаемость (с)(tср±Δt, n=5)3,00±0,30492,0±26,63,20±0,19510,0±23,03,12±0,22512,0±24,55,20±0,45432,0±18,69,70±0,80480±22,416,70±1,25691±41.51– нагрузка на боковую грань, разрушающая таблеткуИсходя из полученных данных табл.
9 и рис. 16, 17 в прил. 12,оптимальным давлением прессования можно считать давление в 100 МПа,которое позволяет добиться оптимальныхпоказателейпрочности ираспадаемости. Распадаемость ядер таблеток, изготовленных из состава,представленнного в табл. 9, состаляет (480±22,4) секунд, что укладывается всроки, указанные в нормативной НД (до 15 минут). Добавление МКЦ-101 вколичестве 48% от общей массы таблетки и Коллидон-90F в количестве 1%способствует достижению оптимальной прочности, а Полипласдон XL –распадаемости ядер таблеток.Существенную влияние на прочность таблеток оказывает влажность,поэтому, после изготовления, добавление аэросила способствовало снижениюпоказателя влажности с (6,32±0,32)% до (4,21±0,21)%.5.4.2. Оценка качества полученных ядер таблетокПеред нанесением кишечнорастворимого покрытия на полученные ядратаблеток была проведена оценка их качества.
Результаты представлены втабл.10.84Таблица 10Показатели качества полученных ядер таблетокПоказателиОписаниеЯдра таблеток светло-бежевого цвета снебольшими желтыми вкраплениямиАналогична полученному грануляту(табл. 6, рис. 15, прил.11)Внешний видПодлинностьСредняя масса (mср±∆m), (г)0,375±0,019Содержание растворённого диклофенака0,0278±0,0006(Сср±∆С, n=5), (г/л)(Сср±∆С, n=5), (%)1100,00±2,00Механическая прочность9,70±0,80на сжатие (Хср±ΔХ, n=5), (кг)2Коэфф. пресс. (Кпрср±Δ Кпр, n=5), (г/см)1,250±0,030Истираемость ядра (Хср±ΔХ, n=5), (%)99,600±0,200Влажность (Хср±ΔХ, n=5), (%)3,70±0,19Распадаемость ядра (tср±Δt, n=5), (с)480±22,41– от массы ЛВ, содержащейся в растворяемой навеске гранулята2– нагрузка на боковую грань, разрушающая ядро таблеткиКачество изготовленных ядер таблеток, полученных прессованиемразработанногогранулята,проверяликачественноиколичественно:оценивали среднюю массу, качественное и количественное определениедиклофенака, определяли истираемость и механическую прочность на сжатиеядра, распадаемость, влажность.Поскольку в состав таблеток-ядер входит ЛВ диклофенак, основным изпобочных действий которого является неблагоприятное воздействие наслизистую ЖКТ, дальнейшее исследование полученной ЛФ и изучениестабильностивпроцессехраненияпредполагаеткишечнорастворимого покрытия на таблетки-ядра.85нанесение5.4.3.
Разработка состава и технология нанесения пленочного покрытияна таблетки-ядра.Основное преимущество пленочного покрытия состоит в защитетаблетки-ядра от неблагоприятных факторов внешней среды: света, влаги,кислорода, механических воздействий; возможности скорректировать вкус идругие органолептические свойства.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
