Диссертация (1141324), страница 16
Текст из файла (страница 16)
Отставаниевысвобождения из капсул связано с длительным растворением капсулярнойоболочки, при этом к концу эксперимента высвобождение из капсул достигаетпочти 100%.5.7. Технологическая схема получения таблеток и капсул, содержащихтвердую дисперсию диклофенака методом влажной грануляции впсевдоожиженном слое.Технологическаясхемаполучениягранул,таблетокикапсул,содержащих ТД диклофенака, полученных влажным гранулированием впсевдоожиженном слое, представлена на рис. 21 в прил. 16.Основание схемы составляет технология получения таблеток из составаразработанного гранулята.Таблетки, полученные по описанной технологии, показали лучшуюфармацевтическую БД, чем таблетки промышленного изготовления.Технологическая схема получения таблеток с ТД диклофенака состоит изследующих стадий:ВР 1.
Санитарная подготовка производства.ВР 2. Подготовка сырья.ТП 3. Получение массы для таблетирования.ТП 4. Таблетирование и отбраковка.УМО 5. Фасовка и упаковка таблеток.ПО 6. Размол некондиционных таблеток.92ВР 1. Стадия санитарной подготовки производства включает: подготовкувоздуха, дезинфицирующих растворов для санитарной обработки, помещенийи оборудования, персонала, технической одежды.ВР 2. Стадия подготовки сырья заключается во взвешивании исмешивании порошков ВВ: микрокристаллической целлюлозы МКЦ-101(Microcel MC 101), крахмала-1500 (Starch 1500), лактозы, Коллидона 90F(BASF), Полипласдона XL, предварительно измельчённых и последовательнопросеянных через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ, с использованиемпросеивающей машины AS 200 control (Германия).
Фракции частиц более 250μ и менее 45 μ гранулированию не подвергаются. Приготовлениегранулирующего агента: рассчитанные количества диклофенака и ПЭГ-1500 всоотношении 1:2 (по массе) растворяют при перемешивании на кипящейводяной бане при температуре (95±5)С в минимальном количестве этанола(общего растворителя).ТП 3. Массу для таблетирования получают влажным гранулированиемВВ спиртовым раствором, состоящем из ТД диклофенака с ПЭГ-1500 всоотношении 1:2 по массе на установке для грануляции BOSCH «Mycrolab»(Германия).
Далее, полученный гранулят подвергают сушке, поскольку дляполучения гранулята был выбран метод влажного гранулирования впсевдоожиженном слое. Преимущества грануляции в псевдоожиженном слоесостоит в том, что процессы смешивания компонентов, увлажнение смесираствором склеивающего вещества, грануляция, сушка гранулята протекают водном аппарате. Опудривание гранулята осуществляют добавлением порошкамагния стеарата и порошка аэросила в количестве 1% и 5%, соответственно,от общей массы гранулята. Полученный опудренный гранулят подвергаюттаблетированию.ТП 4.
Процесс таблетирования разработанного гранулята осуществляетсяна плоскоцилиндрических пуансонах диаметром 10 мм при давлении 100МПа. Проводят контроль качества получаемых таблеток-ядер по показателямточности дозирования – определение средней массы, распадаемости,93механической прочности. Полученные таблетки-ядра освобождают от пыли ивозможного брака с помощью сит с размером отверстий 5 мм. Ядра таблеток судовлетворительнымипоказателямипокрываюткишечнорастворимойпленочной оболочкой ACRYL-EZE® в количестве 7% от общей массы ядратаблетки на оборудовании Lab Coat O’Hara (США).Некондиционныетаблетки отправляют на операцию ПО 6.УМО 6. Таблетки упаковывают по 5 штук в ряду в пленочную ячейковую(блистерную) упаковку из полипропилена.
По 2 блистера вместе синструкцией помещают в пачку из картона. На блистерную и картоннуюупаковку наносят маркировку.ПО 6. На данном этапе производят размол некондиционных таблеток-ядер,передавая полученный порошок на ТП 4.Особенность разработанной технологии получения гранулятов впсевдоожиженном слое, содержащих ТД ЛВ:ПЭГ, заключается в том, чтоотсутствует отдельный технологический этап получения ТД, требующийстандартизации и оценки качества промежуточного продукта – ТД.
Впредложенной технологической схеме ТД получается непосредственно вмомент грануляции смеси ВВ гранулирующей жидкостью – спиртовымраствором диклофенака и ПЭГ в соотношении 1:2 по массе. Таким образом,результатом грануляции является гранулят, уже содержащий ТД с указаннымсоотношением компонентов. Согласно полученным данным, предложеннаятехнология является наиболее совершенной, так как позволяет совместитьнесколько процессов: получение ТД и грануляции.
В связи с этим, ТД можнорассматривать не как отдельный продукт, а как технологический прием,повышающий, в данном случае, растворимость и высвобождение диклофенакаиз ЛФ.Выводы к главе 5Результатыпроведенноготехнологическиххарактеристиктеста«Растворение»разработанных94ЛФ,ипроверкасодержащихТДдиклофенака, демонстрируют преимущества перед промышленными ЛФ.Данная технология заключается в методе влажного гранулирования впсевдоожиженном слое с использованием спиртового раствора компонентовТД в составе ГЖ и более низкую дозу ЛВ. Полученные таблетки и капсулыобладают удовлетворительными показателями, соответствующими нормамГФ XIII.
Высвобождение диклофенака из разработанных таблеток и капсулсоответствует 100%, что в 1,3 раза больше, чем у промышленных.Таким образом, разработанные ЛФ позволяют экспериментальнообосновать возможность введения ТД малорастворимого ЛВ диклофенака сполимером(вкачествеэквивалентасубстанциисулучшеннымибиофармацевтическими свойствами) в такие ЛФ, как таблетки и капсулы.ОБЩИЕ ВЫВОДЫ1.Проведен скирининг ЛВ для включения в виде ТД в состав твердых ЛФ –таблеток и капсул. С учётом особенности применения данных ЛФ, вкачестве ЛВ выбран диклофенак.2.Предложеноптимальныйполимер-носительдляполученияТДдиклофенака – ПЭГ-1500±200, обеспечивающий наибольшее повышениерастворимости и скорости растворения диклофенака.3.Научно обоснована и экспериментально разработана оптимальная вбиофармацевтическомотношениитехнологияТДдиклофенака,используемых далее в разработке твердых ЛФ.
Определено оптимальноедля повышения растворимости и скорости растворения диклофенакасоотношение компонентов ТД (ЛВ:ПЭГ) – 1:2, для введения в составтаблеток и капсул – 1:2 (по массе). Признано перспективным получениеТД методом «удаления растворителя».4.Выявлены возможные механизмы изменения растворимости и скоростирастворения диклофенака из ТД. Комплексом физико-химическихметодов анализа доказаны: потеря кристаллической структуры ЛВ в ТД,повышение аморфности и получение твёрдых растворов ЛВ в95полимерном матриксе, взаимодействие с полимером по типу водороднойсвязи и высвобождение части ЛВ в виде коллоидного раствора прирастворении ТД с ПВП.5.На основании технологических и биофармацевтических исследованийсоставов, содержащих ТД диклофенака, обоснована и разработанатехнология твердых ЛФ – таблеток и капсул, получаемых с применениемТД диклофенака в качестве эквивалента субстанции с улучшеннымибиофармацевтическими характеристиками.
Показана производственнаязначимость и возможность внедрения предложенных технологий.6.Проведена оценка качества разработанных твердых ЛФ по критериям НД,исследована их стабильность в процессе хранения и определены срокигодности.Практические рекомендации1. Разработанная технология получения таблеток и капсул, содержащихТД диклофенака позволяет получить твердые ЛФ с улучшеннымибиофармацевтическими характеристиками, отвечающими требованиямНД, однако предложенная технология не исключает иных носителей ТДвместо ПЭГ-1500 при условии сохранения основных показателейкачества.2. Рекомендованные кислотоустойчивые капсулы (состав: гипромелоза95%, желатин 5%) могут быть заменены на кислотоустойчивые капсулыдругой марки при сохранении предложенной рецептуры гранулята.Перспективы дальнейшей разработки темыПерспективой дальнейшей разработки темы является модификацияпредложенной рецептуры с применением альтернативного комплекса ВВ,направленныхнавозможноеснижениеколичестваингредиентоввпредложенных ЛФ.Дальнейшиебиофармацевтическиеисследованиямогутбытьнаправлены на введение ТД диклофенака в другой тип ЛФ (мази, свечи,шипучие таблетки, инъекционные ЛФ).96ЛИТЕРАТУРА.1.
Алексеев К.В. Современные пленочные покрытия в технологии таблеток// Фармация. – 2009. – №8. – С. 45-49.2. Алексеев,К.В.Технологическиеаспектыпроизводстватвердыхлекарственных форм / К.В. Алексеев // Медицинский бизнес,специальный выпуск «Лекарства по GMP». – 2006. – С. 23-29.3. Анненкова, В.З. Новые водорастворимые полимеры, обладающиеантимикробной активностью /Кармировская В.Б., Жданкович Е.П. //Хим.-фармац. журн. – 1990. – №6.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
