Диссертация (1141324), страница 20
Текст из файла (страница 20)
– Vol. 51. – P. 573-586.166. Vane, J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action foraspirin-like drugs // Nat New Biol. – 1971. – Vol. 43. – P. 232-235.167. Vane, J.R. The mode of action of aspirin and similar compounds // J. AllergyClin. Immunol.. - 1976. – Vol. 58. – P.
691-712.168. Vasanthavada, M. Development of solid dispersion for poorly water-solubledrugs / W.Tong, A.T.Serajuddin // Water-Insoluble Drug Formulation (2ndEd.). , 2008. P. 499–529.169. Vemula, V.R. Solubility enhancement techniques / V. Lagishetty, S. Lingala// Int. J. Pharm. Sci. Rev.
Res. – 2010. – Vol. 5. – № 1. – P. 41–51.170. Verheyen, S. Mechanism of increased dissolution of diazepam andtemazepam from polyethylene glycol 6000 solid dispersions // Int. J. Pharm.– 2002. – Vol. 249. – № 1-2. P. 45–58.171. Vijaya Kumar S.G. Preparation, characterization and in vitro dissolutionstudies of solid dispersion of meloxicam with PEG 6000. // Yakugaku Zasshi.– 2006. – Vol. 126. – № 8. P.
657–664.113172. Weuts, I Study of the physicochemical properties and stability of soliddispersions of loperamide and PEG6000 prepared by spray drying // Eur. J.Pharm. Biopharm. – 2005. – Vol. 59. – № 1. – P. 119–126.173. Zakeri-Milani, P. Studies on dissolution enhancement of prednisolone, apoorly water-soluble drug by solid dispersion technique. // Adv.
Pharm. Bull.– 2011. – Vol. 1. – № 1. – P. 48–53.174. Zhao, X. Preparation and physicochemical characterizations of tanshinone IIA solid dispersion. // Arch. Pharm. Res. – 2011. – Vol. 34. – № 6. – P. 949959.114СОКРАЩЕНИЯБД –ВВ –ГЖ –ГЭЦ –ДСК –ЖКТ –ИК –ЛВ –ЛП –ЛФ –МКЦ–биологическаядоступность;вспомогательныевещества;НД –гранулирующаяжидкость;гидроксиэтилцеллюлозаE-5;дифференциальнаясканирующаякалориметрия;желудочно-кишечныйтракт;инфракрасный;лекарственноевещество;лекарственныйпрепарат;ОФС–лекарственная форма;микрокристаллическаяцеллюлоза;ПВП –нормативнаядокументация;нестероидныепротивовоспалительныесредства;общая фармакопейнаястатья;поверхностно-активноевещество;поливинилпирролидон;ПЭГ –полиэтиленгликоль;ТД –ТСХ –УФ –твёрдая дисперсия;тонкослойнаяхроматография;ультрафиолетовый;ФС –физическая смесь;ФСП–фармакопейная статьяпредприятия;циклодекстрин;циклооксигеназа.НПВС–ПАВ –ЦД –ЦОГ–115ПРИЛОЖЕНИЯ.ПРИЛОЖЕНИЕ 1.Классификация НПВС по выраженности противовоспалительнойактивности и химической структуреТаблица 1НПВС с выраженной противовоспалительной активностьюКислотыСалицилатыПиразолидиныПроизводныекислотыПроизводныекислотыОксикамыАцетилсалициловаякислота(аспирин),Дифлунизал,ЛизиномоацетилсалицилатФенилбутазониндолуксусной Индометацин, Сулиндак, Этодолакфенилуксусной ДиклофенакПроизводные пропионовой кислотыПироксикам,Теноксикам,Лорноксикам, мелоксикамИбупрофен,Напроксен,Флурбипрофен,Кетопрофен,Тиапрофеновая кислотаНекислотные производныеАлканоныНабуметонПроизводные сульфонамидаНимесулид, Целекоксиб, РофекоксибНПВС со слабой противовоспалительной активностьюПроизводные антраниловой кислоты Мефенамовая кислота, ЭтофенаматПиразолоныМетамизол,Аминофеназон,ПропифеназонПроизводные парааминофенолаФенацетин, ПарацетамолПроизводные гетероарилуксусной Кеторолаккислоты116ПРИЛОЖЕНИЕ 2.Классификация твердых дисперсийТаблица 3Тип ТДСтруктураматриксаполимера*ККСтруктураЛВ**Примечание(пояснение)Количествофаз свободыКАПервый тип изученных ТДРедко встречающиеся22Непрерывные твердыерастворыПрерывистые твердыерастворыКМ1КМЗамещающие твердыерастворыКМЛВ и полимер смешиваются вовсех соотношенияхЛВ и полимер частичносмешиваются, ЛВ являетсямолекулярно диспергированнымДиаметр молекул растворенноговещества отличается менее чем на15% от диаметра пор полимера(растворителя)Промежуточныетвердые растворыКМ2IV.
СтекляннаясуспензияАКV. СтекляннаясуспензияААVI. СтеклянныйрастворАМДиаметр молекул растворенноговещества отличается менее чем на75% от диаметра пор полимера(растворителя). Обычно имеютограниченную растворимость,прерывисты.Размер частиц ЛВ (дисперснойфазы) зависит от скоростиохлаждения или испарения ТД.После кристаллизации ЛВ ваморфном матриксе полимераРазмер частиц ЛВ (дисперснойфазы) зависит от скоростиохлаждения или испарения ТД.Многие ТД относятся к этому типуТребуется смешиваемость илиобразование комплекса ЛВ иполимера при быстромохлаждении или испарения вовремя получения.I.
ЭвтектическиеII. Аморфноеосаждение вкристаллическомматриксе полимераIII. Твердые растворы21 или 2221*- А-структура матрикса полимера в аморфном состоянииК- структура матрикса полимера в кристаллическом состоянии**- А-диспергированное ЛВ в виде частиц аморфных скоплений в матриксе полимераК- диспергированное ЛВ в виде частиц кристаллических скоплений в матриксе полимераМ- молекулярно диспергированное ЛВ в матриксе полимера117ПРИЛОЖЕНИЕ 3.Калибровочный график диклофенакаПостроение калибровочного графика.
Для построения графиказависимости оптической плотности (D) раствора от концентрации (С):получали растворы диклофенака в воде и в водно-спиртовых смесях, изкоторых путем соответствующих разведений, получали 10 стандартныхрастворов определяемого ЛВ и измеряли их оптические плотности присоответствующей длине волны – 276 нм по отношению к воде и водноспиртовым смесям (см. раздел 2.2.3).Для построения калибровочного графика проводили пять независимыхопределений для пяти концентраций диклофенака. Находили среднююоптическую плотность для каждой концентрации и строили графикзависимости D=f(СЛВ). Предварительно было исследовано влияние вводноспиртовой смеси на величину оптической плотности раствора ЛВ. Величинаоптической плотности, как для водных, так и для вводно-спиртовых растворовЛВ одинаковой концентрации (при соответствующей длине волны) оставаласьпостоянной.Условия проведения теста «Растворение»: рН = 6,8 (отличная от рН водыи водно-спиртовых смесей) не влияли на величину оптической плотностираствора, максимум поглощения ЛВ и внешний вид графика D=f(СЛВ).118Рис.1.
Зависимость оптической плотности водного раствора диклофенака от его концентрации118ПРИЛОЖЕНИЕ 4.Результаты изучения влияния ТД на растворимость диклофенакаРис. 2. Изменение концентрации диклофенака в воде.119Рис. 3. Влияние ПЭГ и ПВП на растворимость диклофенака из ТД.120Рис. 4. Влияние технологии изготовления ТД с ПЭГ на растворимостьдиклофенака.121Рис.
5. Влияние содержания ПЭГ в ТД на растворимость диклофенака.122Рис. 6. Изменение концентраций растворов диклофенака и его ТД с ПЭГ всоотношении по массе 1:2.123Рис. 7. Изменение концентрации растворов диклофенака, его ТД и смеси сПЭГ.124ПРИЛОЖЕНИЕ 5.Результаты рентгенофазового анализаРис. 8. Рентгенограммы образцов Диклофенака, его ТД и смеси с ПЭГ: 1 –субстанция Диклофенака, 2 – ТД (Диклофенак:ПВП), 1:2 (по массе),выпаривание при 100°С, 3 –ТД (Диклофенак:ПЭГ-1500),1:2 (по массе),выпаривание при 100°С 4 – ПВП, 5 – ПЭГ-1500, 6 – Смесь (Диклофенак:ПЭГ1500), 1:2 (по массе).125ПРИЛОЖЕНИЕ 6.
Результаты микрокристаллоскопииРис. 9. Результаты микрокристаллоскопии: А – субстанция Диклофенака, Б – рекристаллизованная субстанцияДиклофенака, В – ПВП, Г– ТД (Диклофенак:ПВП) 1:2 (по массе), выпаривание 100°С, Д – ПЭГ-1500;Е – ТД (Диклофенак:ПЭГ-1500), 1:2 (по массе) выпаривание 100°С.126ПРИЛОЖЕНИЕ 7. Результаты ИК-спектроскопииРис. 10. Фрагменты ИК-спектров в области 4000-500 см-1: 1 – Диклофенак субстанция , 2– ПЭГ-1500, 3 – ТД(Диклофенак:ПЭГ), 1:2 (по массе) выпаривание 100°С.127Рис.
11. Фрагменты ИК-спектров в области 4000-500 см-1: 1 – ПВП , 2– Диклофенак субстанция, 3 – ТД(Диклофенак:ПВП), 1:2 (по массе) выпаривание 100°С.128ПРИЛОЖЕНИЕ 8. Изучение рассеивания света в водных растворах диклофенакаРис. 12. Наблюдение эффекта Фарадея-Тиндаля в водном растворе (Диклофенак:ПЭГ-1500) 1:2 (по массе), выпаривание100°С.129ПРИЛОЖЕНИЕ 9.Результаты хроматографического анализа130ПРИЛОЖЕНИЕ 10.Получение гранулятаРис. 14.
Установка для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия).При получении гранулята был использован метод влажногогранулирования в псевдоожиженном слое на установке длягрануляции BOSCH «Mycrolab».131ПРИЛОЖЕНИЕ 11. Качественное определение диклофенака в полученном грануляте и лекарственных формахРис. 15. Результаты качественной реакции на диклофенак в растворе, полученном из разработанных ЛФ.1 – Раствор разработанного гранулята до реакции2 – Реакция с серебра нитратом3 – Реакция с меди(II) сульфатом4 – Реакция с железа(III) хлоридом5 – Раствор «плацебо» разработанного гранулята до реакции6 – Внешний вид раствора «плацебо» после добавления серебра нитрата7 – Внешний вид раствора «плацебо» после добавления меди(II) сульфат8 – Внешний вид раствора «плацебо» после добавления железа(III) хлорида132ПРИЛОЖЕНИЕ 12.Зависимость механической прочности на сжатие и распадаемости разработанных ядер-таблеток от давленияпрессованияРис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
