Диссертация (1141324), страница 15
Текст из файла (страница 15)
Технология нанесения пленочныхпокрытий заключается в том, что покрывающий раствор вводят в котел путемпериодического разбрызгивания с помощью форсунок, таблетки-ядраперемешиваются и смешиваются с покрытием за счет вращения барабана.Подавляемый воздух испаряет жидкость и быстро высушивает пленочныйслой.Путемвыборасоответствующиххарактеристиквозможнорегулирование таких параметров, как температура, что очень важно длявеществ не устойчивых к действию повышенных температур.ACRYL-EZE® (Акрил-Из, НД 42-13039-04, Colorcon®, Великобритания)является основой многих пленкообразующих покрытий, представляет собойводно-акриловую кишечнорастворимую систему, состоящую из смесиследующих веществ: сополимера метакриловой кислоты c этилакрилатом,титана диоксида, талька, триэтилцитрата, кремния оксида коллоидногобезводного, натрия гидрокарбоната, натрия лаурилсульфата.Для покрытия полученных таблеток-ядер диклофенака был использован20% водный раствор ACRYL-EZE® желтого цвета, который наносили вколичестве 7% от общей массы таблетки-ядра.
Порошок желтого цветарастворяли в воде при перемешивании в течение 20 минут, затем полученнуюсуспензию профильтровывали через фильтр размером пор 250 мкм.Полученный раствор вводили путем периодического разбрызгивания черезфорсунку. Нанесение пленочного покрытия проводили на оборудовании LabCoat O’Hara (США).Оптимальными технологическими параметрами впроцессе нанесения пленочного покрытия были следующими: времяраспыления – 60 минут, температура воздуха на входе – (45±1)°С, температуравоздуха на выходе – (35±1)°С, температура воздуха в продукте – (31±1)°С,86давление в распылителе – 1,36 бар, скорость потока воздуха – 149 м3/ч,скорость вращения котла – 16 об/мин.
Покрытие наносили в количестве 7% отмассы таблетки-ядра, что вполне достаточно для получения полноценной ЛФ.Таблетки должны иметь цельные края, поверхность должна быта гладкой иоднородной, цвет равномерным.5.4.4. Получение капсулированной ЛФ, содержащей ТД диклофенака иоценка качества полученных ЛФБыла также получена капсулированная форма, содержащая ТДдиклофенака.
Для получения капсулированной формы разработанныйгранулят дозировали в твердые желатиновые капсулы производства Capsugel(Индия), покрытые кишечнорастворимой оболочкой. Полученные ЛФоценивали по показателям: подлинность, внешний вид, содержание,отклонение от средней массы, влажность, распадаемость. По результатам,представленным в таблице 11, показатели качества разработанных таблеток икапсул, в целом удовлетворяют требованиям НД.Таблица 11Показатели качества разработанных таблеток и капсулПоказателиВнешний видПодлинностьТаблеткиКруглые желтые таблетки сплоской поверхность(рис. 17 в прил. 13)СоответствуетСредняя масса (mср±∆m), г0,401±0,020Содержание растворённогодиклофенака (Сср±∆С,n=5),г/л0,0278±0,0006КапсулыКруглые желтые таблетки сплоской поверхностью(рис. 17 в прил.
13)Соответствует0,480±0,0360,0278±0,0006(Сср±∆С, n=5), (%)1100,00±2,0100,00±2,0Влажность (Хср±ΔХ, n=5),(%)Распадаемость ядра (tср±Δt,n=5), (с)3,70±0,194,21±0,2120,00±0,9330,00±1,50875.5. Изучение стабильности разработанных таблеток в процессехраненияСтабильность образцов таблеток изучали согласно пункту 2.2.18. Анализполученных данных табл. 12 показывает, что основные технологическиепоказателиразработанныхтаблетоквпроцессеестественногои«ускоренного» хранения изменяются незначительно и остаются в диапазонетребуемых норм. В течение всего срока наблюдения внешний вид таблетокостается неизменным – круглые желтые таблетки с плоской поверхностью.Реакции подлинности соответствуют требуемому результату (см.
рис. 15 вприл. 11) – образованию характерных окрашенных осадков белого, зелёного ибурого цветов с растворами серебра нитрата, меди(II) сульфата, железа(III)хлорида, подтверждающие наличие диклофенака в изучаемых таблетках.Содержание диклофенака и его концентрация в растворах исследуемой ЛФостается постоянной на протяжении всего времени для обоих видов хранения.Средняя масса таблеток незначительно снижается при хранении. Общееснижение в массе (при хранении) и отклонение от её среднего значения напротяжении всего эксперимента находятся в допустимых пределах: ±5% длятаблеток исследуемой массы (0,3 г и более).
Потеря в массе разработанныхтаблеток при естественном хранении в течение 2 лет составила не более 1,7%.Снижение средней массы таблеток связана со снижением остаточнойвлажности изучаемых таблеток в 1,2 раза, что объясняется удалением влаги ислеживанием самих таблеток.Остаточная влажность исследуемых таблеток в процессе «ускоренного»хранения снижается в 1,4 раза, что связано с более интенсивным удалениемостаточной влаги из таблеток при повышенной температуре. Потеря в массеболее выражена в случае «ускоренного» хранения и составляет ≈ 4,0% втечение всего срока нагревания (эквивалентного 2 годам естественногохранения), при этом указанные колебания массы таблеток находятся впределах нормы (±5%). Предположительно, снижение средней массы таблетокпроисходит по причине более интенсивного взаимодействия ВВ и88компонентов ТД в разработанных таблетках и образования водородных связейПЭГ со ВВ за счет более тесного контакта веществ в спрессованной таблетке.Таблица 12Показатели качества разработанных таблеток при храненииПодлинностьОписаниеХранение(год)(n = 6, P=0,95)Содержание ЛВСср±∆С,%1Сср±∆С, г/лСредняямасса,mср±Δm,г/Остаточнаявлажность,Хср±ΔХ,%Распадаемость,tср±Δt,спри хранении в естественных условиях00,5СоотСоответствует ветствует100,00±7,50 0,0278±0,0019табл.
2, табл. 2,рис. 13рис. 10100,00±7,50 0,0278±0,0019−−−−−1,01,52,0−−−100,00±7,50 0,0278±0,0009100,00±7,50 0,0278±0,0019100,00±7,50 0,0278±0,00190,401±0,0203,700±0,18520,00±0,930,397±0,0203,575±0,17921,38±2,140,393±0,0190,389±0,0190,385±0,0193,450±0,1733,325±0,1663,200±016022,75±3,5324,50±4,4825,50±5,10при хранении методом «ускоренного старения»−−−−−00,51,01,52,0100,00±7,50 0,0278±0,0019 0,401±0,020 3,700±0,185−100,00±7,50 0,0278±0,0019 0,400±0,020 3,450±0,173−100,00±7,50 0,0278±0,0019 0,398±0,020 3,200±0,160−100,00±7,50 0,0278±0,0019 0,397±0,020 2,950±0,148−100,00±7,50 0,0278±0,0019 0,370±0,190 2,700±0,135−1– от массы ЛВ, содержащейся в растворяемой навеске20,00±0,9323,30±2,8026,60±4,0429,90±6,0033,20±7,40Распадаемость исследуемых таблеток повышается не более чем в 1,3 разапо истечении 2 лет естественного хранения, что соответствует норме по ГФXIII до 60 минут. При «ускоренном» хранении распадаемость таблетокувеличивается в 1,7 раза, при этом результат также укладывается вдопустимую норму.
Разница в результатах естественного и «ускоренного»хранения может быть связана с процессами взаимодействий, в том числе спроцессами агломерации, протекающими в таблетированной ЛФ, которыеусиливаются при хранении в условиях повышенной температуры.Присравненииосновныхтехнологическиххарактеристикразработанного состава таблетированных ЛФ в условиях естественного и89«ускоренного» хранения наблюдаются незначительные изменения некоторыхпоказателей качества, в частности: средней массы, влажности, распадаемости,которые остаются в пределах требований НД в процессе обоих видовхранений. Можно отметить также, что качественное и количественноесодержание диклофенака в таблетках остается без изменений на протяжениивсего срока хранения.В данном случае, метод естественного хранения обладает большимпреимуществом перед «ускоренным» в оценке изменения технологическихпоказателей разработанной ЛФ.
Несмотря на то, что можно датьположительную оценку методу «ускоренного старения» при 40С, естьнекоторые особенности, которые необходимо учитывать. При нагреванииусиливаются химические взаимодействия веществ в таблетках, которые могутприводить к процессам агломерации, влияющим на распадаемость таблеток.При 25С естественного хранения данные процессы почти не наблюдаются,поэтому результаты считаются более достоверными.Исходя из полученных данных, рекомендованный срок хранения дляразработанных таблеток составляет 2 года (срок наблюдения) в блистернойупаковке из полипропилена. при температуре 15-25С в сухом, защищенномот света месте.5.6. Сравнительный анализ высвобождения диклофенака изпромышленных и разработанных таблеток и капсулДля изучения влияния метода ТД на биофармацевтические свойстваразработанной ЛФ был проведен тест «Растворение», в котором сравнивалосьвысвобождение диклофенака из разработанных ЛФ и промышленныхтаблеток, представленных на Российском фармацевтическом рынке.
Вкачестве промышленных таблеток использовали таблетки «Ортофен»производства ОАО «Татхимфармпрепараты» (ЛСР-002352/08, серия 29),содержащие солевую форму диклофенака натрия дозировкой 25 мг.90Тест «Растворение» как для промышленных, так и для разработанных ЛФ,проводили согласно методике ГФ XIII (ОФС 1.4.2.0014.15), условияпроведения которой указаны в главе 2 «Материалы и методы» (п. 2.217).Количественноесодержаниедиклофенака,высвободившегосяизразработанных ЛФ, определяли методом УФ-спектроскопии при длине волны(276±2) нм. Исследуемое ЛВ имеет выраженный спектр поглощения. Всеостальные ВВ при указанной длине волны практически не имеют поглощения(табл.
13, рис. 18 в прил. 14).Поскольку промышленные и разработанные таблетки и капсулы покрытыкишечнорастворимойоболочкой,проведениеподразумевает наличие кислотной иКонцентрациюдиклофенакавтеста«Растворение»щелочной стадий растворения.растворепробыопределялиспектрофотометрически согласно п. 2.2.3. по калибровочному графику (рис. 1.в прил. 3).Предварительно проведенный тест «Растворение» для ядраразработанных таблеток показал удовлетворительные результаты – за 45минут из ядра высвобождается не менее 99% ЛВ (рис.19 в прил.15).Результатыизучениякинетикивысвобождениядиклофенакаизпромышленных и разработанных ЛФ представлены в табл.
14,15 и на рис. 20в прил. 15. Высвобождение диклофенака из промышленных таблетокпроисходит медленнее, чем из разработанных, и на 45 минуте щелочнойстадии концентрация диклофенака в растворе достигает 19,220×10-3 г/мл и к60 минуте возрастает незначительно, что соответствует 75% высвобождениюДВ из ЛФ согласно ОФС 42-0135-09 ГФ XIII. Высвобождение диклофенака изтаблеток по разработанной технологии превышает высвобождение изпромышленныхтаблетокикапсулнапротяжениивсеговремениэксперимента, достигая к 45 минуте концентрации 24,885×10-3 г/мл (99,53%),что в 1,3 раза больше, чем у промышленных таблеток.При изучении высвобождения диклофенака из разработанных капсул, ихоболочка также гарантировано позволяет сохранить вещество от воздействиякислой среды желудка.
Интенсивное распадение оболочки капсулы91начинается спустя 15-20 минут от начала щелочной стадии высвобождения.Спустя 45 минут от начала распадения оболочки (75 минута щелочной стадии)высвобождениедиклофенакасоставляет80%,чтосоответствуетвысвобождению из промышленной ЛФ на данный момент времени. Еслиучестьполучасовойинтервалраспаданиякапсулы,предшествующейвысвобождению содержимого, то можно сказать, что процент высвобожденияиз разработанной капсулы почти вдвое превышает высвобождение изпромышленной – не более 40% к 25 минуте щелочной стадии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
