Диссертация (1141324), страница 13
Текст из файла (страница 13)
7).4.4. Оптические свойства диклофенака в растворе ТДдиклофенак:ПЭГУлучшение растворимости и скорости растворения ЛВ из ТД можетобъясняться образованием коллоидного раствора ЛВ, стабилизированногомолекулами полимера, при растворении ТД. Исследование оптическихсвойств растворов проводили на примере растворов диклофенака и его ТД сПЭГ, они проявляют опалесценцию и явление Тиндаля-Фарадея. В отличие отрастворов субстанции и полимеров при пропускании тонкого пучка света72через раствор ТД, наблюдается рассеивание света синеватого оттенка.Наличие конуса Тиндаля в растворе ТД обусловлено коллоидно-дисперснымсостоянием диклофенака.Результаты проведенного исследования свидетельствуют о потерекристаллической структуры диклофенака под влиянием полимеров иобразовании в ТД твердого раствора диклофенака в матрице полимера.Диклофенак при растворении ТД переходит в раствор в коллоидном виде.Данное обстоятельство во многом объясняет повышение растворениядиклофенака из ТД в водной среде (рис.
12 в прил. 8).4.5. Результаты хроматографического исследованияВ подтверждение вышесказанного было проведено хроматографическоеисследование по методике, указанной в п.п. 2.2.6. Целью данногоисследования было с помощью метода ТСХ изучить влияние полимеров и типсистем (ТД или смеси ЛВ с ПЭГ) на хроматографическую подвижность ЛВ.Исследования методом ТСХ подтверждают преимущество ТД перед смесямис полимерами в повышении растворимости ЛВ.На рис. 13 в прил. 9 видно, что при использовании в качестве подвижнойфазы воды в случае ТД хроматографическая подвижность ЛВ повышаетсяпочти в 2 раза.Пробы спиртовых растворов диклофенака, ПЭГ, ПВП и ТД ЛВ:ПЭГ 1:2,ЛВ:ПВП 1:1 (по массе), содержащие по 0,1 г диклофенака, объемом 30 мклнаносились микрошприцом на линию старта пластинок фирмы Merck(Kieselgel 60 F254) размером 15×20 см. Для смесей с полимерами в одну точкуна линию старта последовательно наносили сначала спиртовой раствор ЛВ, апотом водный раствор полимера (во избежание сорастворения полимера иЛВ), имитируя таким образом именно смесь, а не ТД.
ЛВ проявляли спомощью UV «CabinetII» при 254 нм, полимеры проявляли парами йода.Результаты ТСХ достаточно интересны.73Субстанция ЛВ (проба 1) обладает слабой хроматографическойподвижностью (Rf=0,4) ввиду ее малой растворимости в воде.ПВП и ПЭГ (пробы 2 и 3) ввиду большой молекулярной массы такжемалоподвижны: Rf(ПВП)=0,2, Rf(ПЭГ)=0,3.В случае смесей с полимерами (пробы 4 и 5) и ТД (пробы 6 и 7)наблюдается разделение ЛВ на две равные части.В связи с этим можно говорить о выраженном явлении солюбилизацииЛВ в присутствии полимера (как для смесей, так и для ТД) и высвобожденииЛВ из ТД в молекулярном виде.Таким образом, для смесей с ПВП (проба 4) и с ПЭГ (проба 5) Rf(ЛВ)повышается до значения 0,5 и 0,55, соответственно.ТД более значительно повышают растворимость ЛВ и его Rf.
В случае ТДс ПВП (проба 6) и ТД с ПЭГ (проба 7) Rf(ЛВ) возрастает уже до 0,64.Отставание полимеров и некой части ЛВ в случае со смесями и ТД (пробы4-7) связано с частичным образованием (физических) комплексов ЛВ:полимерпо типу «соединений-включений», где в качестве «хозяина» выступаетмолекула полимера, а в качестве «гостя» – молекула ЛВ. В итоге, более«массивные» соединения-включения обладают наименьшей подвижностью,чем отдельные ЛВ и полимер, и остаются почти на старте.Разделение ЛВ на фракции связанно с его разным состоянием вприсутствии полимера (особенно в ТД): твердый раствор в матрице полимераи «соединение-включение». Молекулы ЛВ, содержащиеся в виде твёрдогораствора, высвобождаются из ТД быстрее и имеют значительное повышениеRf, а молекулы, образовавшие соединение-включение, удерживаются иотстают. Пятна полимера и ЛВ в пробах 4-7 частично перекрываются.Выводы к главе 4Проведенные физико-химические методы анализа позволяют более точнообъяснить повышение растворимости и скорости растворения ЛВ из ТД ифизико-химическиевзаимодействия74компонентовТД.Настадииприготовления и растворения ТД могут наблюдаться: солюбилизирующеедействие полимера, снижение кристалличности ЛВ (аморфизация), получениетвердых растворов ЛВ в матрице полимера, образование коллоидногораствора ЛВ в воде.Получение ТД с ПЭГ и с ПВП по сравнению со смесью с ПЭГ оказываетболее существенное влияние на получение коллоидного раствора иповышение растворимости и скорости растворения, а также на изменениеоптических и хроматографических свойств ЛВ в матрице полимера.Данное заключение следует из результатов проведенного комплексафизико-химических методов исследования, исходя из которых, можно сделатьследующие выводы:1.
Взамодействие диклофенака с ПЭГ носит нековалентный характер(не наблюдается даже на уровне слабых водородных связей).2. Изучаемая ТД представляет собой твердый раствор ЛВ в полимере.Таким образом, взаимодействие между компонентами ТД носитпреимущественно физический характер без изменений химическойструктуры диклофенака и ПЭГ. Можно предположить частичноеобразование комплексов ЛВ:полимер по типу «соединенийвключений», где в качестве «хозяина» выступает молекулаполимера, а в качестве «гостя» – молекула ЛВ.3.
Полученная ТД не представляет собой иное (чем диклофенак) ЛВво с иными фармако-терапевтическими свойствами.4. Отличие ТД от субстанции состоит лишь в повышениирастворимости диклофенака.75ГЛАВА 5. Разработка состава и технологии лекарственных форм,содержащих твердую дисперсию диклофенака, и изучение ихтехнологических характеристик5.1. Разработка состава и технологии изготовления гранулята,содержащего твёрдую дисперсию диклофенакаДля создания новой ЛФ необходимо разработать технологию и подобратьоптимальное сочетание ВВ с данной ТД с использованием целесообразногоспособа их получения [29, 51, 63, 65, 73].С этой целью были изучены физико-химические свойства диклофенака иПЭГ (глава 2 п.
2.1), выбранного в результате предварительных исследованийв качестве полимера в ТД и ВВ (глава 2 п. 2.1.3 табл. 4) для получения твердыхЛФ.5.1.1. Выбор количеств ЛВ, полимера, вспомогательных веществ иобоснование их применения в полученном гранулятеВ полученном грануляте ЛВ диклофенак использовался в количестве0,025 г в расчете на ТД и на одну ЛФ. Данная дозировка существует в ЛПразличных производителей: Диклофенак Сандоз (Словения), ДиклофенакФармлэнд(Белоруссия),ОртофенТатхимфармпрепараты(Россия),содержащих в качестве ЛВ солевую форму диклофенака натрия.
Была выбрананаименьшая дозировка, потому что повышение растворимости предполагаетее снижение за счет увеличения БД.Выбор в качестве полимера ПЭГ-1500 в соотношении 1:2 в ТДдиклофенак:ПЭГбылпроведениподтвержденнаэтапеизучениярастворимости диклофенака из ТД в главе 3. Использование соотношения 1:1в ТД диклофенак:ПЭГ оказывало меньшее влияние на увеличениерастворимости, а соотношение 1:5 способствовало увеличению объемов ивязкости гранулирующей жидкости. Дальнейшее получение гранулятаусложняетсяоборудования.комкованием,Врезультатеадгезиейчастицполученный76гранулятагранулятнаобладаетстенкахнизкойсыпучестью, плохой прессоемкостью, низкой силой выталкивания из матрицытаблеточного пресса. Использование в качестве полимера ПЭГ с другимимолекулярными массами, так как ПЭГ с более низким молекулярным весомпорядка 800 представляет собой жидкость, а результаты с ПЭГ весом 3000показывали более низкую растворимость по сравнению с ПЭГ–1500 (глава 3табл.
5).Подбор ВВ осуществлялся на основании придания грануляту и ЛФ(таблеткам и капсулам) требуемых технологических характеристик с учетомспособа получения гранулята.Длясозданияпсевдоожиженномгранулятаслоеметодомиспользовалисьвлажногоследующиегранулированияввспомогательныевещества: крахмал – 1500, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ),коллидон 90F, полипласдон XL, магния стеарат, аэросил.В качестве наполнителей в получении гранулята использовались лактоза(Lactopure), МКЦ 101 (Microcel MC 101), дезинтегрантов – полипласдон XL,крахмал – 1500 (Starch 1500), связующих агентов – коллидон 90F (BASF), 2%раствор ТД (диклофенак:ПЭГ–1500), антифрикционных веществ – магниястеарат, аэросил марки 300.Просеянная лактоза (Lactopure) имеет хорошую сыпучесть, хорошуюсмешиваемость с ЛВ и ВВ, обладает высокой стабильностью при хранении. Впрописях часто используется сочетание лактозы и крахмала Starch 1500 всоотношении 7:3.
Крахмал – 1500 марки Colorcon (Англия) можетприменяться в качестве наполнителя, связующего вещества и дезинтегранта.При сочетании с такими наполнителями, как МКЦ, лактоза, гидрофосфаткальция, таблетки обладают низкой истираемостью, хорошей распадаемостьюи быстрым высвобождением ЛВ. Использование МКЦ 101 в количестве 50%от общей массы при влажной грануляции улучшает сыпучесть и прессуемостьЛВ и ВВ. Количество полипласдона XL, выполняющего роль дезинтегранта, вполученном грануляте составляло 4% от общей массы гранулята. Этоткомпонент непосредственно оказывает влияние на распадаемость ЛФ77благодаря высокой пористости, обеспечивающей быстрое проникновениеводывЛФспоследующимразрывомсвязей,сопровождаемыхраспадаемостью ЛФ.Коллидон90FмаркиBASFвыполняетрольсклеивающегоисвязывающего агента, как и гранулирующий спиртовой раствор ТД(диклофенак:ПЭГ–1500).Преимуществамииспользованияколлидоновявляется их легкая растворимость в воде и спирте, а также способностьулучшать растворение и БД ЛВ за счет образования водорастворимыхкомплексов.С помощью гранулирующего спиртового раствора ТД (диклофенак:ПЭГ–1500) порошкообразный материал из ВВ превращается в гранулы, чтоувеличивает сцепление между частицами и обеспечивает прочность гранул итаблеток.
Использование антифрикционных веществ магния стеарата иаэросиласпособствуютхорошейтекучестигранулипрепятствуютприлипанию частиц гранулята между собой и к пуансонам таблеточноймашины. Магния стеарат облегчает выталкивание таблеток из матрицы,оказывая антиадгезионное и противосклеивающее действие. Аэросил марки300 в количестве 5% от общей массы выполняет роль скользящего вещества, атакже противодействует негативному действию влаги, что оказывает влияниена показатель остаточной влажности и последующего хранения гранулята иЛФ.Все подобранные ВВ обеспечивают наиболее оптимальное сочетаниедля получения гранулята с требуемыми технологическими характеристиками.5.1.2. Выбор способа гранулированияПервоначально были предприняты попытки таблетирования напрямуюТД диклофенак:ПЭГ.
Метод прямого прессования данной ТД для полученияЛФ является неприемлемым, так как ТД диклофенак:ПЭГ представляет собойлипкую клейкую массу, которую невозможно перевести в порошкообразноесостояния для смешивания с другими ВВ. Для получения гранулята был78выбранметодвлажногогранулированиявпсевдоожиженномслое.Преимущества грануляции в псевдоожиженном слое состоит в том, чтообразование и рост гранул происходит за счет двух физических процессов:комкования при смачивании и слипания с последующей агломерацией;процессысмешиваниясклеивающеговещества,компонентов,грануляция,увлажнениесушкасмесигранулята,растворомопудриваниепротекают в одном аппарате.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
