Диссертация (1141201), страница 16
Текст из файла (страница 16)
Основным механизмом, обеспечивающимраспределение калия между внутри- и внеклеточной жидкостями, является Na, К-АТФазаклеточных мембран. Калий необходимы для функционирования ряда ферментов энергетического обмена: гликолиза, биосинтеза гликогена, ферментов, катализирующих реакциифосфорилирования карбоксильных групп, фенольных анионов, реакции элиминирования[180].Магний — внутриклеточный ион, необходимый для нормального функционированияклетки. Он активирует ферменты углеводного и белкового обменов (лактатдегидрогеназа,ДНК- и РНК-полимеразы, пептидазы и др.) [180].Катион кальция играет важную роль в различных физиологических процессах:свертывание крови, регуляция нервно-мышечной возбудимости, синтез и распад АТФ,гликогена в клетках мышц, проведение нервного импульса, изменение проницаемостиклеточных мембран для натрия и калия, поддержание кислотно-основного состояния [180].Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что ФС-1 приоднократном и многократном применении в соответствующих дозах (2,5; 5,0; 10,0; 15,0(мг/кг массы тела) и 1,25; 2,0; 2,5 (мг/кг массы тела) не оказывал влияния на повышение119концентраций натрия, калия, кальция и магния в периферической крови, т.е.
ФС-1 невлияет на электролитный баланс в организме человека.3.6Влияние ЛС ФС-1 на показатели гемостазаИзвестно, йод являясь активным антикоагулянтом 2 группы, усиливает секрециюгепарина тучными клетками, повышая липолитическую и фибринолитическую активностькрови [181, 182]. Если раньше этот эффект связывался в основном с его антитромбиновымдействием (анти-IIa), то теперь доказано блокирующее влияние гепарина почти на всефакторы свертывания, принадлежащие к сериновым протеиназам – на факторы XIIa, XIa,IXa и Xa [182, 183, 184]. Это действие реализуется через физиологический антикоагулянт –антитромбин III.
Гепарин резко усиливает инактивирующее действие антитромбина III навсе перечисленные выше ферментные факторы свертывания. По мере снижения в плазмеконцентрации антитромбина III противосвертывающее действие гепарина все более и болееослабляется, становясь вообще малозаметным при концентрации антитромбина III ниже 1530% нормы [183, 184].При однократном приеме у добровольцев 1 группы (2,5 мг/кг) в течение первыхсуток приема препарата выявлено достоверное удлинение АПТВ в 12,5 % случаев (у 1добровольца из 8), во 2-й группе – 41,6 % (у 5 из 12), в 3-й группе – 46,1% (у 6 из 13), а в 4й группе – в 87,5 % (у 7 из 8). (рисунок 47)100%80%НормальноеАПТВ60%40%УдлинениеАПТВ20%0%1 группа2 группа3 группа4 группаРис.
47 – Динамика АПТВ у добровольцев 1, 2, 3, 4 групп в первые суткинаблюдения при однократном приеме ФС-1Изучение влияния ФС-1 на гемостаз здоровых лиц показало, что однократноеприменение исследуемого препарата в дозе 2,5 мг /кг массы тела только у 1-го из 12 (8,3 %)субъектов вызвало повышение АПТВ выше нормы физиологических колебаний (51 с),которые регистрировались в течение 4-х часов; в дозе 5,0 мг/кг массы тела – 41,6 % (у 5 из12), (p<0,01; p<0,05; p<0,05 в сравнении с исходными данными и данными от 2-го, 3-го и 7го дня, соответственно), повышение АПТВ сохранялись до 15 суток; в дозе 10,0 мг/кг120массы тела – у 6 из 13-ти (46,1 %), которые сохранялись до 7 дней, и у 23,1 % – до 30 днянаблюдения; в дозе 15,0 мг/кг массы тела – наблюдалось кратковременное повышениеуровня АПТВ через 6 часов после приема препарата по сравнению с исходным значением(р<0,05), которое превышало норму в 4 раза (рисунок 47). Через 12 часов после приемаФС-1 показатели АПТВ нормализовались.
Необходимо отметить, что у 7 из 8 (87,5 %)добровольцев этой группы отмечалось АПТВ выше нормы, причем у 3-х субъектов (37,5 %)наанализаторебыло200с.(таблицаПричем52).клиническихпроявленийгеморрагического синдрома у субъектов исследования не отмечалось ни в 1-й день, ни впоследующие дни наблюдения.Таблица 52Динамика АПТВ, протромбинового отношения и фибриногенапри однократном приеме ФС-1 в дозе 15 мг/кг в первые сутки.Времянаблюдения,ПротромбиновоеАЧТВ (с.)nчасы (дни)отношениеФибриноген (г/л)M±mM±mM±m0839,5 ± 2,80,99 ± 0,072,45±0,5223200,0 ± 01,18 ± 0,252,03±0,0643200,0 ± 03,15 ± 1,911,41±0,6667123,0 ± 76,4*10,06 ± 22,06*1,88±0,27*92120,0 ± 113,12,70 ± 2,401,81±0,7512136,0 ± 01,00 ± 0,0.2,06±0,024845,3 ± 19,50,92±0,062,62±0,46Статистически значимые различия с исходными показателями:*- р <0,05; ** - р <0,01; ***р <0,001При многократном приеме ФС-1 в дозах 1,25 мг/кг, 2,0 мг/кг, 2,5 мг/кг 1 раз в сутки напротяжении 60 дней уровень АПТВ на фоне приема ЛС и в течение всего периоданаблюдения был в пределах нормы.
Наблюдались достоверные отклонения от исходногозначения в виде снижения АПТВ на 3-й день приема лекарственного средства в шестойгруппе (2,0 мг/кг) и на 45-й день приема лекарственного средства в группе с дозировкой 2,5мг/кг, а также удлинение АПТВ на 30-й день приема в группе добровольцев, принимавшихФС-1 в дозе 2,0 мг/кг, (таблица 53).Таблица 53Динамика АЧТВ при многократном приеме ФС-1, (с.)№ точек попротоколуисследованияВремянаблюдения,часы (дни)5 группа(1,25 мг/кг)6 группа(2,0 мг/кг)7 группа(2,5 мг/кг)nM±mnM±mnM±m0 (исходная)0 час (день)1136,18±4,381033,80±4,691734,47±4,80148 час (2)1139,00±4,101031,90±3,511437,79±4,17272 час (3)1136,45±4,231029,70±2,67**1135,91±4,551213168 час (7)733,71±3,86929,89±2,09833,25±4,954360 час (15)739,71±3,45837,25±4,03834,50±3,385720 час (30)738,00±4,69838,75±3,11*837,13±5,3361080 час (45)638,67±6,65838,13±4,02830,88±2,23*71440 час (60)634,00±2,10833,25±2,12831,38±4,2481800 час (75)635,50±4,23933,67±2,92832,25±4,5092160 час (90)636,67±1,63835,88±2,23731,43±3,99Статистически значимые различия с исходными показателями:*- р <0,05; ** - р <0,01; ***р <0,001Необходимо отметить, что у 9 добровольцев (И735, И731, И736, И738, И739, И771,И772, И773, И749) данной группы (52,94 %), исключенных из-за выраженных нарушенийгемостаза, зарегистрировано достоверное повышение АПТВ в сравнении с исходнымзначением, превышающее верхнюю границу физиологической нормы в 1,3 раза (через 2дня), и в 2,79 раза (через 3 дня), (таблица 54).Таблица 54протоколучасы (дни)0 (исходная)№ точек поВремяисследованияНаблюденияДинамика показателей гемостаза у исключенных добровольцев из 7 группыПротромбиновоеАПТВФибриногенотношениеnM±mnM±mnM±m0 час (исх)934,00±4,9290,97±0,0592,31±0,37148 час (2)955,67±54,17*97,54±19,6792,46±0,56272 час (3)7117,14±81,88*718,01±28,69*72,55±0,36Статистически значимые различия с исходными показателями:*- р <0,05; ** - р <0,01; ***р <0,001Протромбиновое отношение в группах принимавших однократно ФС-1 в дозе 2,5 мг/кг, 5мг/кг, 10 мг/кг на протяжении всего периода наблюдения было в пределах физиологическойнормы.
(таблица 54) В четвертой группе добровольцев, принявших ФС-1 в дозе 15 мг/кгоднократно, отмечалось кратковременное увеличение протромбинового отношения(гипокоагуляция) в сравнение с исходным значением, максимальное значение которогобыло зарегистрировано через 6 часов после приема ЛС, где превышение нормы было в 7-10раз. Постепенное увеличение протромбинового отношения отмечалось через 2 часа послеприема ЛС и достигло пика через 6 часов (р<0,05). Тенденция к нормализациипротромбинового отношения наметилась через 12 часов наблюдения, а через 48 часов ужебыла зарегистрирована нормализация показателя (р<0,05).
(таблица 55) В течениеостального периода наблюдения достоверных различий не наблюдалось. При многократномприеме ФС-1 в дозах 1,25 мг/кг, 2,0 мг/кг, 2,5 мг/кг 1 раз в сутки на протяжении 60 дней122протромбиновое отношение на фоне приема ЛС и в течение всего периода наблюдениябыло в пределах нормы.Таблица 55Динамика протромбинового отношения при однократном приеме ФС-1№ точек попротоколуисследования1 группа(2,5 мг/кг)Времянаблюдения,часы (дни)2 группа(5,0 мг/кг)3 группа(10,0 мг/кг)4 группа(15,0 мг/кг)nM±mnM±mnM±mnM±m0 (исходная) 0 час (исх)12 0,97±0,07 141,19±0,18101,08±0,1280,99±0,07148 час (2)11 0,94±0,05 111,17±0,10131,24±0,14**8 0,90±0,05*272 час (3)12 0,94±0,07 141,20±0,15131,23±0,2780,98±0,153168 час (7)12 0,94±0,09 141,21±0,14131,13±0,0980,95±0,074360 час (15)12 1,03±0,15 121,26±0,08121,19±0,12*70,90±0,065720 час (30)12 1,05±0,12 12 1,07±0,10*121,05±0,0780,97±0,1161080 час (45)12 0,99±0,09 11 0,98±0,07** 11 0,87±0,02*** 81,01±0,0871440 час (60)12 0,96±0,04 11 0,98±0,08** 120,95±0,06**70,99±0,04Статистически значимые различия с исходными показателями:*- р <0,05; ** - р <0,01; ***р <0,001Обратно пропорциональные изменения произошли с фибриногеном, в дозе 15 мг/кгмассы тела однократно, отмечалось кратковременное достоверное снижение уровняфибриногена в первые 9 часов после приема ЛС в сравнении с нижней границейфизиологической нормы показателя (р<0,05), спустя 12 часов – уровень фибриногенанормализовался.
На 15-й, 30-й и 45-й дни наблюдений зарегистрировано достоверноеповышение уровня фибриногена относительно исходного значения (р<0,01; р<0,05; р<0,05соответственно), (таблицы 56). В группе 2 и 3 наблюдались достоверные снижения уровняфибриногена, которые не выходили за границы нормы. (таблица 56)Таблица 56Динамика фибриногена при однократном приеме ФС-1, (г/л)№ точек попротоколуисследованияВремянаблюдения,часы (дни)nM±mnM±mnM±mnM±m0 (исходная)0 час (день)122,84±0,82142,58±0,66103,76±0,9482,45±0,52148 час (2)113,11±0,70112,25±0,47132,23±0,33**82,57±0,59272 час (3)123,08±0,78142,15±0,54*132,34±0,49**82,34±0,443168 час (7)122,98±0,71142,05±0,52**132,24±0,34**82,46±0,254360 час (15)122,87±0,82122,15±0,35**122,28±0,27**73,28±0,59**5720 час (30)122,96±0,71121,98±0,44*122,26±0,50**83,34±0,68*61080 час (45)123,17±1,65112,62±0,43*112,43±0,49**83,20±0,66*1 группа(2,5 мг/кг)2 группа(5,0 мг/кг)3 группа(10,0 мг/кг)4 группа(15,0 мг/кг)1440 час (60)12 2,48±0,62 112,25±0,61123,54±0,5573,00±0,64Статистически значимые различия с исходными показателями:*- р <0,05; ** - р <0,01; ***р <0,0017При многократном приеме ФС-1 в группах с дозировкой 1,25 мг/кг и 2,5 мг/кгфибриногеннаходилсявпределахнормы.Вгруппесдозировкой2,0мг/кгзарегистрировано достоверное снижение фибриногена на 45-й день приема ЛС ниженормы, которое нормализовалось на 60-й день приема ЛС и на 75-й день наблюдения123отмечалось достоверное повышение его в сравнении с исходной точкой (p<0,05), (таблица57).Таблица 57Динамика фибриногена при многократном приеме ФС-1, (г/л)№ точек попротоколуисследованияВремянаблюдения,часы (дни)5 группа(1,25 мг/кг)n6 группа(2,0 мг/кг)M±mn7 группа(2,5 мг/кг)M±mnM±m0 (исходная)0 час (день)112,20±0,34102,27±0,38172,22±0,29148 час (2)112,47±0,58*102,07±0,29162,37±0,47272 час (3)112,51±0,58102,09±0,38152,39±0,363168 час (7)72,07±0,3692,05±0,2182,25±0,304360 час (15)72,03±0,32**92,33±0,4882,12±0,465720 час (30)72,55±0,6082,14±0,4971,95±0,2461080 час (45)62,20±0,8181,91±0,29*82,83±0,72*71440 час (60)62,68±0,4582,80±0,6482,95±0,73*81800 час (75)42,65±0,6262,81±0,60*82,73±0,47**92160 час (90)62,35±0,5182,27±0,2662,71±0,51*Статистически значимые различия с исходными показателями:*- р <0,05; ** - р <0,01; ***р <0,001Входеисследованияутановлено,чтоФС-1обладаетдозозависимымантикоагулянтным фармакологическим действием, то есть в дозах 5,0; 10,0; 15,0 (мг/кгмассы тела) при однократном приеме и 2,5 мг/кг массы тела при многократном вызываетповышение АПТВ, протромбинового отношения, что согласуется с литературнымиданными [181-185], (рисунки 48, 49).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
