Диссертация (1141201), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Основными побочными явлениями, возникшими у добровольцев, принявшиходнократно ФС-1, являются симптомы передозировки йода. По литературным данным,симптомы йодизма проявляются металлическим вкусом во рту, избыточной саливацией,слезотечением, продуктивным кашлем, диареей, различными сыпями, отеком слюнныхжелез, болью в животе, головной болью, насморком, раздражением слизистой оболочкидыхательных путей, геморрагиями, повышением температуры тела, раздражительностью, ав тяжелых случаях – отеком легких, стенозом пищевода, судорогами, малым учащенным130пульсом, коматозным состоянием. У добровольцев отек слюнных желез проявилсяследующими симптомами (таблица 60):1)чувство жжения в области нижней челюсти;2)чувство онемения в области нижней челюсти;3)боль в области нижней челюсти;4)дискомфорт в области нижней челюсти;5)жжение и боль в заушной области;6)припухлость лица, обусловленная увеличением околоушных слюнных желез;7)сухость во рту, обусловленная снижением секреторной функции слюнныхжелез.Симптомы отека слюнных желез, металлический привкус во рту, возникали удобровольцев через 30 минут после приема ФС-1 и наблюдались в первые сутки.Припухлость лица, обусловленная увеличением околоушных слюнных желез, появлялась удобровольцев через 4-5 часов после приема ФС-1 и проходила через 1 час.
Из таблицы 59видно, что с нарастанием дозы ЛС с 2,5 до 10,0 (мг/кг) удельный вес симптомов отекаслюнных желез увеличивался с 0 до 46,15 (%), то есть наблюдалась взаимосвязь междунарастанием симптомов и повышением дозы ЛС, что подтвердилось критерием χ2, (p<0,05).Этого нельзя сказать о другом симптоме передозировки йода – «металлического вкуса ворту», который имел нарастание удельного веса при повышении дозы, кроме 15,0 мг/кг, гдепо критерию качественных различий χ2 достоверных различий не выявлено.Диспепсический синдром, который также характерен для передозировки йодом,наблюдался у добровольцев от 30 до 60 минут и проявился в виде: тошноты, рвоты, горечиво рту, боли в эпигастрии, метеоризма, изжоги, запора (таблица 60). С повышением дозыФС-1 увеличивался удельный вес симптомов диспепсического синдрома: 2,5 мг/кг – 16,67%; 5,0 мг/кг – 12,5 %; 10,0 мг/кг – 26,9 %; 15,0 мг/кг – 30,0 %, однако, достоверныеразличия по критерию χ2 не выявлены.Астеновегетативный синдром проявлялся головной болью, головокружением,сонливостью, ломотой тела, слабостью, бессонницей, которые начинались примерно через30 минут и сохранялись в течение 1-4 часов, исключая «бессонницу».
Бессонницанаблюдалась в течение первых суток. Четкой взаимосвязи с повышением дозы приастеновегетативном синдроме мы не наблюдали, достоверных различий между группамине выявлено.На 2-й – 3-й дни у 4-х добровольцев 2 группы (5,0 мг/кг) возникали боли в пояснице(16,6 %), у двух – со 3-й группы (10,0 мг/кг) отмечалсяположительный симптомпоколачивания (7,69 %), у 1-го из них – частый диурез (3,84 %). Удельный вес описанных131симптомов пиелонефрита также не имел взаимосвязи с повышением дозы ЛС, а был связанс переохлаждением добровольцев (таблица 59).Спустя 36-48 часов после приема ЛС у 1 добровольца (8,33 %) 1-й группы, 4-х – 2группы (16,67 %) и у 1 – 3-й группы (3,84 %) наблюдались симптомы ОРВИ, которыепроявлялись жалобами на першение в горле, боль в горле при глотании, осиплость голоса,повышение температуры.
Последние, отмечалось у 1 добровольца из 1-й группы (8,33 %).Как видно из таблицы 59, какой-либо взаимосвязи с повышением дозы ЛС и достоверныхразличий также не выявлено.Кроме того, у одного добровольца 3-й группы (10,0%) наблюдалась инъекциясосудов склер, которая объяснялась им недосыпанием и не была связана с приемом ФС-1.Таблица 60Нежелательные явления, наблюдавшиеся у добровольцев при однократномприеме ФС-11 группа,2 группа,3 группа,4 группа,Наименование2,5 мг/кг),(5 мг/кг),(10 мг/кг),(15 мг/кг),симптомовn-12n-24n-26n-101Отек слюнных желез:абс.%абс.%абс.%абс.%2345678900416,671246,15220,00000830,77000000623,070000415,3800000013,84110,0нижней челюсти000000110,0припухлость лица000027,6900сухость во рту00416,6713,840018,33312,50623,0700чувство жжения в областинижней челюстиболь в области нижнейчелюстичувствоонемениявобласти нижней челюстичувство жжения, боль взаушной областидискомфортвобластиМеталлический привкусво рту132123456789Астеновегетативныйсиндром:216,67625,00415,3800головная боль18,33625,00415,3800головокружение14,1700ломота в теле14,1713,8400слабость18,3328,30000бессонница216,67000000ОРВИ:18,33416,6713,8400боль при глотании00312,5013,8400осиплость голоса0028,300000першение в горле0028,327,69110,0гипертермия18,33000000,0синдром:216,67312,50726,9330,0тошнота18,3314,17519,2300,0рвота0000,0013,84213,3горечь во рту0000,0013,8400метеоризм0028,3000110,0изжога18,3300,000000,0боль в эпигастрии18,3314,170000,0запор18,3317,6900,0пиелонефрита:00416,60311,5300боли в области поясницы00416,6013,8400поколачивания000027,6900частое мочеиспускание000027,6900Инъекция сосудов склер000000110,0ДиспепсическийСимптомыположительный симптомВ соответствии с определением причинно-следственной связи между приемом ЛС инеблагоприятными реакциями, симптомы «отека слюнных желез» мы отнесли кдостоверным; возникновение «металлического вкуса во рту» диспепсический синдром – квероятным; астеновегетативный синдром, симптомы пиелонефрита, ОРВИ, инъекция133сосудов склер – к сомнительным.
Симптомы пиелонефрита и ОРВИ возникали удобровольцев в связи с переохлаждением. Инъекция сосудов склер была связана снедосыпанием.Таким образом, однократный прием ФС-1 вызывал отек слюнных желез удобровольцев в 16,67 % (4), 46,15 % (12) и 10,0 % (2) случаях при дозах 5,0; 10,0 и 15,0(мг/кг) соответственно; металлический привкус во рту – в 8,3 % (1), 12,5 % (3) и 23,07 %(6) при дозах 2,5; 5,0 и 10,0 (мг/кг) соответственно.ИзПЯ/НЯ,имеющихдостоверныйкритерийпоопределениюпричинно-следственной связи, следует отнести симптомы передозировки йода (отек слюнных желез,металлическийпривкус,повышение амилазы панкреатической), наблюдавшиеся уиспытуемых, принимавших ФС-1 в дозах от 5,0 до 15,0 (мг/кг массы тела). Также к ПЯ/НЯ,выявленным по результатам исследования гемостаза, следует отнести нарушение гемостазау добровольцев, принявших ФС-1 в дозах 5,0; 10,0 и 15,0 (мг/кг массы тела), что такжеотносится к достоверным критериям.Учитывая, что побочные эффекты при однократном приеме ФС-1 в дозе 2,5 (мг/кг)былинезначительной выраженности, наблюдались у единичных испытуемых, степеньпереносимости ФС-1 оценена хорошей, 5,0 мг/кг – минимальной токсической.
Порезультатам оценки переносимости, безопасности ФС-1 при однократном пероральномприеме здоровыми добровольцами четырех доз (2,5; 5,0; 10,0; 15,0 (мг/кг)) хорошопереносимой и 100 % безопасной оказалась доза 2,5 мг/кг массы тела.3.10Побочные/нежелательные явления при многократном приеме ЛС ФСВ ходе исследования многократного приема ЛС ФС-1 наблюдались симптомы ОРВИпродолжительностью в среднем 3-5 дней в 5 группе у 7 из 11 (63,63 %); в 6 группе – у 6 из9 (66,67 %); в 7 группе – у 3-х из 17 (17,6 %) добровольцев (таблица 60).Металлический привкус продолжительностью 2-3 дня наблюдался в 5 группе у 2-хиз 11 (18,2 %), в 6 группе – у 1 (10 %), в 7-й – у 2-х (11,7 %), (таблица 60). Слюнотечениенаблюдалось в 6 группе у 1 из 11 (9,09 %) на 41-45 дни приема ЛС.На 5-й и 12-й дни двое испытуемых из 6-й (10,0 %) и 7-й (5,8 %)группсоответственно отмечали изжогу (таблица 61).В 6-й группе у 1 добровольца (10,0 %) были жалобы на повышеннуюраздражительность,светобоязнь,быструюутомляемостьглаз,двоениеслезотечение, которые отмечались спустя 1 месяц приема ЛС ФС-1 (таблица 61).134вглазах,Таким образом, во время многократного приема ЛС ФС-1 во всех трех группахдобровольцы перенесли ОРВИ, которая совпала с холодным периодом года (ноябрь,декабрь, январь) и эпидемией ОРВИ, гриппа объясняет высокую частоту заболеванияОРВИ среди субъектов исследования.
Однако, наименьший удельный вес (17,6 %)заболеваемости у лиц с наибольшей дозой предполагает возможность применения ФС-1 длялечения и профилактики ОРВИ.Выявленные ПЯ/НЯ: «металлический привкус, повышенная раздражительность,светобоязнь, быстрая утомляемость глаз, двоение в глазах, слезотечение» былиединичными, не были связаны с повышением дозы и длительностью приема ФС-1. Так,металлический привкус наблюдался в группах (5-7) от 10,0 до 18,2 (%), слюнотечение в9,09 % в 6 группе.
Вышеуказанные ПЯ/НЯ носили транзиторный характер и не имели связис повышением дозы ЛС, и, следовательно, по критериям ВОЗ определения причинноследственной взаимосвязи, обнаруженные НЯ относятся к сомнительным.многократном приеме ФС-1 в дозах 1,25; 2,0 и 2,5 (мг/кг) былиПЯ/НЯ принезначительнойвыраженности, наблюдались у единичных испытуемых, не требовали отмены илиизменения дозы ЛС, поэтому степень переносимости ФС-1 оценена хорошей.135Таблица 61И8006+И8016+И8056+И8036И8046И7996++Итого641И8087И8197И7857И7877Итого7++++раздражительностьизжогаЛомота телаголовная больсухие хрипыдыханиеслабостьОслабленноеУтомляемость+слюнотечение6+папулезная сыпь на лбуИ797++двоение в глазах5++утомляемость глазИтого++слезотечение5++повышение t°И796++мокрота5+кашельИ779+першение в горле5+боль в горлеИ734насморк5жесткое дыханиеИ794потливостькожа влажнаяозноб№ группыКод добровольцаПризнаки ОРВИметаллический привкусПеречень побочных (нежелательных) действий/явлений, наблюдавшихся у испытуемых00000+++101230+++3001++++++412++++110201++++++++++++++++01115+0032131++4111111111++++++000000000101136100011000001ВЫВОДЫ1.Определение параметров фармакокинетики ФС-1 при однократном имногократном приеме здоровыми добровольцами показало, что период полувыведенияЛС в β-фазе составлял 17 5 и 20 16 (ч) (по двум методам определения), среднее времяудерживания в организме MRT оказалось равным 16,8 2,4 (ч).
Это позволило выбратьрежим введения ФС-1 – 1 раз в сутки в течение 60 дней (многократный прием). Процессабсорбции, распределения, метаболизма и элиминации ФС-1 при одно- и многократномприеменении подчиняется законам линейной кинетики.2.По определению причинно-следственной связи (критерии ВОЗ, 2000), кдостоверным ПЯ/НЯ можно отнести симптомы отека слюнных желез (боли и/или жжениев проекции околоушных желез, сухость во рту или гиперсаливация, повышение амилазыпанкреатической), металллический привкус, наблюдавшиеся у здоровых добровольцев,принимавших ФС-1 в дозе 5,0 мг/кг массы тела и выше.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
