Диссертация (1141201), страница 17
Текст из файла (страница 17)
При многократном приеме ФС-1 в дозах 2,0 и 1,25(мг/кг массы тела) влияния на гемостаз не оказывал.Рис.48–добровольцев1Динамикаи4АПТВгруппуРис. 49 – Динамика протромбиновогопри отношения у добровольцев 3 и 4 групподнократном приеме ФС-1, (с.)при однократном приеме ФС-1Учитывая, что в дозе 15 мг/кг наступает быстрый эффект гипокоагуляции от 2-х до 6часов и нормализация гемостаза уже через 12 часов, возможно применение данного124свойства препарата при острых жизнеугрожающих состояниях, связанных с нарушениямигемостаза.3.7Влияние ЛС ФС-1 на тиреоидные гормоныРегулирование уровня гормонов щитовидной железы – сложныйпроцесс свовлечением не только щитовидной железы, но и гипофиза, ЦНС и периферических тканей.Специфические ферменты йодируют белки – тиреопероксидазы и осуществляютотщепление йода из молекулы.
Хотя поступление йода в организм может колебаться улюдей от нескольких десятков мкг в день до нескольких мг, концентрация тиреоидныхгормонов и ТТГ в сыворотке крови остается неизменной [186]. Щитовидная железарасполагает внутренним регулирующим механизмом, который позволяет эффективносправляться с избыточным поступлением йода. Спустя некоторое время уровень гормоновв крови восстанавливается, несмотря на избыточное поступление йода в организм. Эффектподавленияизбыткомйодафункциищитовиднойжелезыимеетместоипритиреотоксикозе, когда путем приема избыточного количества йода (по отношению кестественной суточной потребности) устраняют симптомы тиреотоксикоза и понижаютсывороточный уровень тиреоидных гормонов [186].Активность щитовидной железы может изменяться в широких пределах подвлиянием тиреотропного гормона гипофиза.
Поскольку при поступлении в организмизбытка йода уровень ТТГ повышается, то следовало бы ожидать не первоначальногоподавления, а активации функции щитовидной железы. В дальнейшем подавлениефункции щитовидной железы избытком йода носит временный характер и вскоре функциявосстанавливается, несмотря на продолжающееся поступление избыточных количествйода в организм. Наступает адаптация или ускользание щитовидной железы из-подвлияния йода. Одним из главных механизмов этой адаптации является снижениеэффективности захвата и транспорта йода [186].При гипертиреозе в крови повышается титр антител к ТТГ. Иногда отмечаютсяувеличение как провоспалительных (ИЛ1а, ИЛ8, ИФН), так и противовоспалительных(ИЛ 10) цитокинов, которые достоверно снижаются на фоне терапии тиамазолом заисключением случаев тяжелого течения заболевания.
Резекция щитовидной железы неприводит к иммунологической ремиссии заболевания, что подтверждается сохранениемвысоких значений сывороточного уровня ИЛ1а, ИЛ8, ИФНу, ИЛ 10 и антител крецептору ТТГ. Прогностически неблагоприятными факторами рецидива заболеванияявляются высокие сывороточные уровни антител к рецептору ТТГ, ИЛ 1а и ИФНу [187].125Аутоиммунный тиреодит может привести к развитию фиброза щитовидной железы,дегенерации фолликулов, фолликулярной гиперплазии и гипотиреодизм.
При этом йодиграет важную роль в аутоиммунном ответе [205, 204]. В ходе исследования удобровольцев колебаний уровней общих и свободных форм трийодтиронина и тироксинаотносительно физиологической нормы не наблюдалось (рисунки 50-59). Однако ФС-1 также, как и другие йодсодержащие ЛС, обладает транзиторным эффектом на синтез ТТГ, темсамым вызывая транзиторный субклинический гипотиреоз. Так однократное применениеФС-1 в дозе 10,0 мг/кг массы тела способствовало транзиторному повышению ТТГ в16,67% случаев (таблица 58). При многократном приеменении ФС-1 в дозах 1,25 и 2,0(мг/кг массы тела) уровень ТТГ достоверно повышался в сравнении с исходным уровнем иимел тенденцию к повышению до верхней границы нормы, а при дозе 2,5 мг/кг массы телапревышал верхнюю границу физиологической нормы до 24,2 % (таблица 59).Рис.
50– Динамика трийодтиронинаРис. 51 – Динамика тироксинаобщего в течение З0 дней (720 ч.) после общего в течение З0 дней (720 ч.) послеоднократного приема ФС-1, (нмоль/л)однократного приема ФС-1, (нмоль/л)Рис. 53 – Динамика тироксинаРис. 52 – Динамика трийодтиронинасвободного в течение З0 дней (720 ч.) свободного в течение З0 дней (720 ч.)послеоднократногоприемаФС-1, послеоднократного(пмоль/л)(пмоль/л)126приемаФС-1,Рис.
55 – Динамика тироксинаРис. 54 – Динамика трийодтиронинаобщего при многократном приеме ФС-1общего при многократном приеме ФС-1Рис. 56 – Динамика трийодтиронинаРис. 57 – Динамика тироксинасвободного при многократном приеме свободного при многократном приемеФС-1ФС-1Рис. 59– Динамика ттиреотропногоРис. 58 – Динамика тиреотропногогормона при однократном приеме ФС-1, гормона при многократном приеме ФС1(мМЕ/л)127Таблица 58Динамика ТТГ при однократном приеме ФС-1, (мМЕ/л)Время1 группа2 группа3 группа4 группа№ визита понаблюден(2,5 мг/кг)(5,0 мг/кг)(10,0 мг/кг)(15,0 мг/кг)протоколуия,исследованиячасы(дни)nM±mnM±mnM±mnM±m0 (исходный)0121,88±1,12152,73±1,73132,01±1,3982,49±1,41172 (3)122,06±1,24152,03±0,92*132,44±1,5482,27±2,332360 (15)122,09±1,57122,54±1,34123,31±2,0172,92±2,193720 (30)121,82±0,93122,63±1,41123,77±2,10*82,51±0,83Статистически значимые различия с исходными показателями:*- р <0,05; ** - р <0,01; ***р <0,001Таблица 59часы (дни)протоколунаблюдения,№ визита поВремяДинамика ТТГ при многократном приеме ФС-1, (мМЕ/л)5 группа6 группа7 группа(1,25 мг/кг)(2,0 мг/кг)(2,5мг/кг)nM±mnM±mnM±m0 час (исх)111,56±0,83101,48±0,59171,69±1,161360 (15)73,72±2,18**93,97±2,23**84,95±4,15*2720 (30)74,32±2,63**83,22±1,81*84,75±3,73*31080 (45)64,06±2,86*84,21±1,96**84,08±3,28*41440 (60)64,13±2,57*83,20±0,9583,75±2,38*51800 (75)61,72±1,1792,17±1,1181,78±1,4262160 (90)671,80±2,24исследования0 (исходный)1,52±1,1981,79±1,13Статистически значимые различия с исходными показателями:*- р <0,05; ** - р <0,01; ***р <0,001После отмены ФС-1 уровень ТТГ снижался до исходного значения во всех группах, чтосвидетельствует о транзиторном характере изменений, и согласуется с литературнымиданными о том, что многие йодсодержащие ЛС (дофамин, амиодарон циметидин,кломифен, карбонат лития) повышают содержание ТТГ, но это явление носиттранзиторныйхарактер(EskesSA,http://www.labmeeting.com/papers/author/wiersinga-wm).WiersingaСWM,2009,появлениемвысокочувствительных методов гормональной диагностики было сформировано понятие осубклинических формах дисфункции щитовидной железы.
Термин «субклинический»означает, что у пациента имеются изменения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в товремя, как все остальные функциональные параметры щитовидной железы остаются в128пределах нормы (Rapa A et al., 2009, http://jcem.endojournals.org/cgi/rapidpdfframed/jc.20090375v1). Субклинический гипотиреоз не требует заместительной терапии.Содержаниеосновныхтиповтироидспецифическихаутоантителантителвсыворотке периферической крови показало, что при однократном приеме ФС-1 в дозах от2,5 до 15 мг/кг массы не оказывал индуцирующего аутоиммунного эффекта на продукциюанти-ТГ и нти-ТПО в ходе всего периода КИ.
Наблюдаемые средние значения уровня антиТГ и анти-ТПО опытных точек забора образцов достоверно (P>0,05) не отличались отпоказателей контрольной точки внутри каждой группы, и не выходили за пределыколебаний нормальных значений, и не отличались друг от друга при их сравнении междуопытнымигруппами.специфическогоЭтоподтверждаетаутоиммунногоэффектаотсутствиеФС-1,дозозависимогокоторыйвызываеттироид-необратимыепатологические изменения в клетках щитовидной железы, приводящие к их разрушению иобразованию аутореактивных клонов В-клеток, продуцирующих анти-ТГ и анти-ТПОантитела.3.8Инструментальные методы обследованияНесмотря на то, что при однократном приеме ФС-1 на УЗИ исчезли гипоплазиящитовидной железы в 9,09 % при дозе 2,5 мг/кг масссы тела, гиперплазия в 8,3 % идиффузные изменения в 16,6 %придозе 15,0 мг/кг;уменьшилась долялиц сгиперплазией щитовидной железы с 42,86 до 21,43 (%) при дозе 5,0 мг/кг, корреляциимежду позитивными изменениями и увеличением дозы ФС-1 не выявлено, кроме тогодостоверных различий с исходными и последующими данными не выявлено.Изучение влияния ФС-1 на слизистую ЖКТ подтвердило отсутствие ульцерогенныхсвойств ФС-1, доказанные ранее при экспериментальных исследованиях.
Так, эндоскопиейверхних отделов пищеварительного тракта при однократном приеме ФС-1 в дозах 2,5; 5,0;10,0 и 15,0 (мг/кг массы тела) установлено, что выявленные изменения слизистых верхнегоотдела ЖКТ не имели связи с приемом и/или повышением дозы ФС-1. При ежедневномприеме ФС-1 в течение 60 дней в слизистой оболочке верхнего отдела ЖКТ в однихслучаях наблюдались позитивные явления – такие, как исчезновение воспаления и эрозийпищевода и двенадцатиперстной кишки (в 7 группе), а в других случаях, наоборот,увеличение признаков воспаления слизистой пищевода, желудка и двенадцатиперстнойкишки (в 5-й и 6-й группах). Кроме того, воспалительные явления слизистых, выявленныепри визуальном исследовании, не всегда подтверждались гистологически (14,2%).Представленные разноречивые данные указывают на отсутствие связи изменений в129слизистойоболочкесприемоми/илиповышениемдозыФС-1.По-видимому,обнаруженные при эндоскопии у добровольцев визуальные изменения, характерные дляхронического гастрита, обусловлены общеизвестными этиопатогенетичексими факторами(Helicobacter pylori, нарушения диеты и режима питания, курение и др.).Влияние ФС-1 на деятельность сердечно-сосудистой системы изучали при оценкеобщего состояния измерением АД, пульса и регистрацией ЭКГ.
Общее состояниедобровольцев в ходе КИ, в основном было удовлктворительным; АД – в пределах нормы,Из литературных источников известно, что йод блокирует захват тиреоидных гормонов,ингибирует превращение ТЗ в Т4 (блокада тироксин-5-дейодиназы) кардиоцитами игепатоцитами, что приводит к ослаблению стимулирующего влияния тиреоидных гормоновна миокард, то есть является ингибитором реполяризации [213].
В ходе исследованиярегистрировались единичные нарушения электрофизиологических процессов. Так, приежедневном приеме ФС-1 в дозе 1,25 мг/кг массы тела неполная блокада правой ножкипучка Гисса регистрировалась у 1 (14,28%) добровольца с 3-го по 60-й дни, при 2,5 мг/кгмассы тела возросла с 16,6 % (1) до 33,3 % (2). Нарушение процессов реполяризацииотмечалось однократно у 2-х добровольцев (33,3 %), которые принимали ЛС в дозе 1,25мг/кг массы тела. Однако корреляции между увеличением дозы ФС-1 и изменениями наЭКГ не выявлено, достоверных различий с исходным состоянием также не выявлено, и,следовательно, в соответствии с определением причинно-следственной связи междуприемом ЛС и неблагоприятными реакциями согласно критериям ВОЗ (2001), ивышеуказанные нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы можно отнести ксомнительным.Такимобразом,влияниеФС-1висследованныхдозахнаэлектрофизиологические процессы миокарда в ходе исследования не установлено.3.9Побочные/нежелательные явления при однократном приеме ЛС ФСВсе побочные явления, возникшие у добровольцев, мы сгруппировали по симптомам(таблица 60).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
