Диссертация (1141201), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Отсюда можно сделать предположение, что большая разница в содержании J- вкрови добровольцев при τ = 0 за счет приема ФС-1 сначала уменьшается, а затем, к моментувывода большей его части за 24 и 48 часов соответственно, вновь возвращается кисходному уровню.2.Характерфармакокинетическихкривых,полученныхдляисходных,необъединенных групп добровольцев, принимающих ФС-1 в течение одних и тех жепромежутков времени, также отражает вклад индивидуальных особенностей организмадобровольцев (таблица 40-42). Особенно наглядно они проявились на кривых СJ-=f(τ) дляпервых (рисунок 28) и вторых (рисунок 29) суток.К третьим суткам (рисунок 33) различия сохраняются только на границах интервала48 и 72 часа, (таблица 43).102Таблица 40Сопоставление концентраций J- в крови добровольцев из 1 и 3 групппосле приема препарата ФС-1 в дозе 2,5 мг/кг в течение первых сутокСJ-, нг/млτ, часГруппа 1Группа 3Группа 1+3 (I)050.556.353.40.5636162.0167.87973.4269.57873.8468.57872.6661.865.363.5125553.554.29080С(J-), нг/мл706050Группа 140Группа 33020100051015Т(час)Рис.
28 – Сопоставление зависимостей СJ- =f( ) в крови добровольцев из 1 и 3групп после приема препарата ФС-1 в дозе 2,5 мг/кг в течение первых сутокТаблица 41Сопоставление концентраций J- в крови добровольцев из 2 и 3 групппосле приема препарата ФС-1 в дозе 2,5 мг/кг в течение вторых сутокτ, часСJ-, нг/млГруппа 2Группа 3Группа 2+3 (II)051.36337.10.563.570.766.6175.87575.4287.580.584.0476.873.575.1671.362.567.41263.85458.910310090С(J-), нг/мл807060Группа 250Группа 3403020100051015Т(час)Рис. 29 - Сопоставление зависимостей СJ- =f( ) в крови добровольцев из 2 и 3групп после приема препарата ФС-1 в дозе 2,5 мг/кг в течение вторых сутокТаблица 42Сопоставление концентраций J- в крови добровольцев из 1 и 2 групппосле приема препарата ФС-1 в дозе 2,5 мг/кг в течение третьих сутокСJ-, нг/млτ, часГруппа 1Группа 2Группа 2+3 (III)066.35761.60.57471.572.8183.589.886.6284.582.383.4473.87272.967065.867.9125867.362.610410090С(J-), нг/мл807060Группа 150Группа 2403020100051015Т(час)Рис.
30 – Сопоставление зависимостей СJ- =f( ) в крови добровольцев из 1 и 2групп после приема препарата ФС-1 в дозе 2,5 мг/кг в течение третьих сутокВлияние продолжительности приема ФС-1 наилучшим образом отражено на ФККобъединенных групп I, II и III (рисунок 31).100908070С(J-), нг/мл601 сутки C(J-)1сутки C(J-)-Cфон2 сутки C(J-)502-е сутки C(J-)-Cфон3-е сутки C(J-)403-е сутки С(J-)-Cфон302010002468101214Т(час)Рис. 31 – Сопоставление фармакокинетических кривых СJ- =f( ) и (СJ- - C J-,фон)= f( ) в плазме крови добровольцев после орального приема препарата в дозе 2,5мг/кг в течение первых, вторых и третьих суток105Таблица 43Сопоставление величин СJ- и СJ- - C J-,фон в плазме крови добровольцев послеорального приема препарата в дозе 2,5 мг/кг в течение первых, вторых и третьихсутокNτ, часС J-CJ- - C J-фон10,0053,380,0020,5062,008,6331,0073,3820,0042,0073,7520,3854,0072,5719,2066,0063,5010,13712,0054,250,88824,0057,130,00924,5066,579,451025,0075,4318,301126,0084,0026,881228,0075,1318,001330,0067,3810,251436,0058,881,751548,0061,630,001648,5072,7511,131749,0086,6325,001850,0083,3821,751952,0072,8811,252054,0067,886,252160,0062,631,002272,0064,500,00При переходе от однократного к двух – и трехкратному приему ФС-1 не тольковозрастает величина максимальной концентрации J-, но и меняется форма кривых:максимум становится более выраженным и время его достижения несколько уменьшается.Процесс некоторого накопления J- после 3х кратного введения ФС-1 отражен наФКК, изображенной на рисунке 32.
Ниже, на нем же изображена зависимость CJ- = f(τ) сучетом фона. Максимумы на ней не отражают сколько-нибудь заметного накопления ФС-1после его 3х кратного введения.106Рис. 32 - Зависимость (СJ- - C J-,фон) = f( ) в плазме крови добровольцев послеорального приема препарата ФС -1 в дозе 2,5 мг/кг после 3х – кратного приемаПлощади под кривой (CJ- - CJ-,фон) = f (τ) рассчитанные для интервалов 0-24 часапосле каждого введения равны соответственно 131.6, 151.4 и 113.4 нг∙час/млAUC0-24=133.8±35.2AUC0-24 ± CISDCV(%)133.8 ± 35.219.014.3Для решения вопроса о линейности фармакокинетики ЛС сопоставлены площадипод ФКК для 4 доз.Поскольку для последней дозы 2,5 мг/кг измерения проведены в интервале 0-24 часа,то для предыдущих доз 15, 10 и 5 мг/кг значения AUC также были ограничены этим жеинтервалом времени.Доза, мкг/кг AUC0-24, нг∙г/лa0,03110615000513.3b29,5741410000290.0Sa21,33E-055000221.7Sb2945,33482500133.8S021923,839r0,980044delta a0,009073delta b76,5884Y = (0.031 ± 0.009)X + (29,57 ± 76.6)107Величина коэффициента корреляции r = 0.98 указывает на линейность зависимостиAUC0-24 = f(D0), а доверительный интервал для коэффициента b Y = (0.031 ± 0.009)X +(29,57 ± 76.6) указывают на индивидуальные различия физиологических показателейволонтеров (рисунок 33).Рис.
33 - Зависимость AUC0-24 от дозы ФС-1Таким образом, в результате исследований было показано, что процесс адсорбции,распределения, метаболизма и элиминации ФС-1 при одно и многократном приеме, вцелом, подчиняется законам линейной кинетики (рисунок 33). Препарат достаточно быстровсасывается из ЖКТ, максимальные значения его концентраций в крови достигаются втечение примерно полутора часов после его введения, среднее время полуадсорбциисоставляет около 0,6 ч. Основной вклад в элиминацию йодида вносит экскреция, долякоторой составляет 80-100%, продолжительность около 25-35 часов.По причине большой вариабельности физиологических параметров волонтеров непредставляется возможным определить период полувыведения и клиренс для дозы 2,5мг/кг.
В тоже время, учитывая тот факт, что кинетика ФС-1 линейна, а периодполувыведения и клиренс не зависит от уровня доз, можно с уверенность указать на то, чтоt1/2 составляет 17 часов. Это накладывает некоторые трудности на определения режимадозирования ФС-1 [178].1083.4Влияние ЛС ФС-1 на общий анализ кровиИзучение показателей общего анализа крови показало, что ФС-1 при однократном(2,5; 5,0; 10,0 и 15,0 мг/кг массы тела) и многократном (1,25; 2,0 и 2,5 мг/кг массы тела)приеме не оказывает токсического действия на выработку лейкоцитов, нейтрофилов,лимфоцитов (рисунки 34-39).Рис.
35– Динамика лейкоцитов уРис. 34 – Динамика лейкоцитов удобровольцев при однократном приемедобровольцевФС-1 (х109/л)приеме ФС-1, (х109/л)Рис. 36 – Динамика лимфоцитов упримногократномРис. 37 – Динамика лимфоцитов удобровольцев при однократном приеме добровольцев при однократном приемеФС-1, (109/л)ФС-1, (%)109Рис. 39 – Динамика лимфоцитов уРис. 38 – Динамика лимфоцитов удобровольцев при многократном приеме добровольцев при многократном приемеФС-1, (%).ФС-1, (109/л)Однократный прием ФС-1 в дозах 2,5; 5,0; 10,0 и 15,0 (мг/кг массы тела) токсическогодействия на выработку моноцитов не оказывал (рисунок 40, 41).Рис. 40 – Динамика моноцитов уРис.
41 – Динамика моноцитов удобровольцев при однократном приеме добровольцев при однократном приемеФС-1, (109/л)ФС-1, (%)Многократный прием ФС-1 приводил к достоверному повышению абсолютного иотносительного количества моноцитов в ранние сроки, на 2-й и 3-й дни наблюдения придозе 1,25 мг/кг массы тела до значений, превышающих норму, (р<0,05; р<0,01соответственно), и кратковременное достоверное повышение относительного содержаниямоноцитов выше нормы на 2-й день наблюдения при дозе 2,5 мг/кг массы тела (р<0,05),(таблицы 44, 45). Следовательно, ФС-1 в дозе 2,5 мг/кг массы тела в первые – суткистимулирует выработку моноцитов.110Таблица 44протоколучасы (дни)0 (исходная)№ точек поВремяисследованиянаблюдения,Динамика моноцитов при многократном приеме ФС-1, (х109/л)5 группа6 группа7 группа(1,25 мг/кг)(2,0 мг/кг)(2,5мг/кг)nM±mnM±mnM±m0 час (исх)110,57±0,22100,61±0,15170,50±0,19148 час (2)90,66±0,27*100,64±0,24170,65±0,19*272 час (3)90,59±0,2590,57±0,19170,49±0,113168 час (7)80,52±0,2590,58±0,0980,44±0,324360 час (15)70,58±0,2990,70±0,2080,39±0,115720 час (30)70,65±0,1780,54±0,1780,47±0,1661080 час (45)60,48±0,1580,56±0,2380,43±0,1371440 час (60)60,51±0,1180,53±0,0980,42±0,1581800 час (75)60,49±0,1190,62±0,1580,50±0,20*92160 час (90)60,52±0,1680,60±0,1670,52±0,22*Статистически значимые различия с исходными показателями:*- р <0,05; ** - р <0,01; ***р <0,001Таблица 45исследованиячасы (дни)протоколуВремя№ точек понаблюдения,Динамика моноцитов при многократном приеме ФС-1, (%)5 группа6 группа7 группа(1,25 мг/кг)(2,0 мг/кг)(2,5мг/кг)nM±mnM±mnM±m0 (исходная)0 час (исх)116,95±1,75108,30±1,68177,57±2,39148 час (2)1011,03±4,89**109,09±2,74169,74±2,17*272 час (3)1010,22±4,54**98,38±3,14178,91±2,053168 час (7)87,06±1,9697,19±1,0476,31±1,844360 час (15)77,06±1,6199,74±2,7886,74±1,425720 час (30)77,84±1,3886,98±1,0287,71±1,5061080 час (45)67,12±1,0887,20±1,8987,03±1,3271440 час (60)68,13±2,21*87,03±1,3686,81±1,9981800 час (75)67,28±1,6297,29±1,9588,36±2,01*92160 час (90)67,70±1,0688,83±1,4477,66±3,60Статистически значимые различия с исходными показателями:*- р <0,05; ** - р <0,01; ***р <0,001Изучение влияния ФС-1 на общий анализ крови добровольцев, принимавших ФС1 перорально, однократно, в дозах 2,5; 5,0; 10,0; 15,0 (мг/кг массы тела) и многократно вдозах 1,25; 2,0 и 2,5 (мг/кг массы тела) показало, что ЛС не оказывает раздражающегодействия на выработку эозинофилов, базофилов, так как в течение всего периоданаблюдения они были в пределах нормы, в отличие от других йодсодержащих ЛС, которые111вызывают эозинофилию и, следовательно, меньше вероятность аллергических реакций приприеме ФС-1.Изучение результатов исследования общего анализа крови добровольцев,принимавших перорально ФС-1, однократно в дозах 2,5; 5,0; 10,0 и 15,0 (мг/кг массы тела)и многократно в дозах 1,25; 2,0 и 2,5 (мг/кг массы тела) показало, что в течение всегопериода наблюдения показатели гемоглобина, гематокрита были в пределах нормы, и,следовательно, ФС-1 не оказывает гемототоксического действия.Однократный прием ФС-1 в дозах 2,5; 5,0; 10,0 и 15,0 (мг/кг массы тела) не оказывалвлияния на выработку эритроцитов (рисунок 42).7.006.005.004.000487216836072010801 группа (2,5 мг/кг)2 группа (5 мг/кг)23 группа (10 мг/кг)4 группа (15 мг/кг)1440Рис.
42 – Динамика эритроцитов у добровольцев при однократном приеме ФС1, (х1012/л)Многократный прием ФС-1 приводил к кратковременному достоверномуповышению уровня эритроцитов на 3-й день наблюдения при дозе 1,25 мг/кг массы теладо значений, превышающих норму (р<0,05), однако в последующие дни достоверныхразличий в сравнении с исходным значением и нормой не выявлено (рисунок 43). Приежедневном приеме ФС-1 в дозах 2,0 и 2,5 (мг/кг массы тела) эритроциты были впределах нормы.
Кратковременное повышение эритроцитов только на 3-й день в 5группе, свидетельствует о том, что это не было связано с приемом ЛС и повышением егодозы.112Рис. 43 – Динамика эритроцитов у добровольцев при многократном приемеФС-1, (х1012/л)Изучение результатов исследования общего анализа крови добровольцев,принимавших ФС-1 перорально, однократно, в дозах 2,5; 5,0; 10,0; 15,0 (мг/кг массытела) и многократном в дозах 1,25; 2,0 и 2,5 (мг/кг массы тела) показало, что ЛС неоказывает токсического действия на выработку незрелых, средней зрелости и зрелыхретикулоцитов, так как в течение всего периода наблюдения абсолютное и относительноесодержание ретикулоцитов были в пределах нормы.Изучение результатов исследования общего анализа крови добровольцев,принимавших ФС-1 перорально, однократно, в дозах 2,5; 5,0; 10,0; 15,0 (мг/кг массытела) и многократно в дозах 1,25; 2,0 и 2,5 (мг/кг массы тела) показало, что ЛС неоказывает токсического действия на средний объем эритроцитов, так как в течение всегопериода наблюдения показатель были в пределах нормы.Изучение результатов исследования общего анализа крови добровольцев,принимавших перорально ФС-1 однократно, в дозах 2,5; 5,0; 10,0; 15,0 (мг/кг массытела) и многократно в дозах 1,25; 2,0 и 2,5 (мг/кг массы тела) показало, что ЛС неоказываеттоксическогодействияотносительныйиабсолютныйпоказателираспределения эритроцитов по объему, так как в течение всего периода наблюдения этипоказатели были в пределах нормы.Изучение результатов общего анализа крови добровольцев, принимавшихперорально ФС-1 однократно, в дозах 2,5; 5,0; 10,0; 15,0 (мг/кг массы тела) и многократнов дозах 1,25; 2,0 и 2,5 (мг/кг массы тела) показало, что ЛС не оказывает токсическогодействия на среднее содержание и концентрация гемоглобина в эритроците, так как втечение всего периода наблюдения эти показатели были в пределах нормы.Изучение влияния ФС-1 на показатели общего анализа крови добровольцев,принимавших перорально ФС-1 в исследуемых дозах и схемах, показало, что ЛС не113оказывает токсического действия на выработку тромбоцитов, показатели распределениятромбоцитов по объему и среднего объема тромбоцитов, тромбокрит и содержаниебольших тромбоцитов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
