Диссертация (1141201), страница 12
Текст из файла (страница 12)
Это нагладно видно изниже приведенных данных по исследованию линейности кинетики ФС-1 (рис. 14 и 15).Эта проверка проведена двукратно на данных AUC вычисленных внемодельным методом68- методом трапеций и модельным - линеаризации. Как видно из представленных нижеданных, в обоих случаях коэффициент корреляции близок к единице, а величиныотступления значений площади под фармакокинетической кривой при дозе равной нулюне намного превышают ошибку опыта - b.a0,02999b203,3800Sa4,26E-05Sb24974,515S022131,935AUC (нг час/мл)7002y = 0,03x + 203,3600500Ряд1400Линейный (Ряд1)300r0,977107∆a0,011989100∆b129,4917020005 00010 00015 00020 000Доза(нг/кг)Рис. 14 – Линейная зависимость площади под фармакокинетической кривой,найденной методом линеаризации, от дозы при однократном пероральном введениипрепарата ФС-1-0,03415b2,254257Sa20,000218Sb20,303782S020,062851r-0,9178∆a0,027122∆b1,011923700y = 0,0296x + 170,27600AUC (нг час/мл)a500400Ряд1300Линейный (Ряд1)200100005 00010 00015 00020 000Доза(нг/кг)Рис.
15 – Линейная зависимость площади под фармакокинетической кривой,найденной методом МСМ, от дозы приоднократном пероральном введениипрепарата ФС-1ФК параметры, найденные для средней и максимальной доз препаратапредставлены ниже в таблице 26.69Таблица 26Значения ФК параметров для средней и максимальной доз ФС-1рассчитанные модельными и внемодельным методамиФКПРазмерностьСреднее значение ± ДИSDCVCl(мл*ч/кг)25 34.016.2τ1/2(β) (все методы)ч-117 55.7534τ1/2(β) (линеар)ч-120 168.643MRT(ч)16.8 2.43.018τmaxч-11.6 0.30.149Vβмл/кг584 13516528τ1/2(Ka)ч-10.6 0.30.3457Большие ошибки в определении ФКП клинических испытаний связаны не только сошибками эксперимента, но и вкладом индивидуальной вариабельности.Таким образом, на основании полученных данных можно утверждать, что кинетикаФС-1 линейна и использование предложенных методов обработки опытных данныхправомерно и корректно.3.2Первичные данные по кинетике экскреции йодид-иона из мочи добровольцевпосле однократного приема препарата ФС-1 в различных дозахПоскольку сбор проб мочи добровольцев происходил в различные интервалывремени, объединить все данные в одну таблицу не представлялось возможным.
Поэтомупервичные данные представлены в виде кривых мочевой экскреции для каждогодобровольца. Кривые мочевой экскреции йодид-иона распределены на группы взависимости от принятой дозы ФС-1 0,25 мл/кг, 0,5 мл/кг и 0,75 мл кг что соответствует5,0 мг/кг, 10,0 мг/кг и 15 мг/кг.70Доза 0,25 мл/кг14001200И333С (мкг/мл)100003511238006000,229655212013,140020000510152025Время (час)Доза 0,25 мл/кг1400120002369152324263435И047С (мкг/мл)10008006004000,41132695761826110218128,50,210,26200005101520253035400810,6142306244993255145Время (час)Доза 0,25 мл/кг14001200И477С (мкг/мл)10008006004002000051015Время (час)712025Доза 0,25 мл/кг14001200И53204610,51222243245С (мкг/мл)10008006004000,119726844073061601320,220,14200005101520253035404550Время (час)Доза 0,25 мл/кг1400120002,63,546,51122343646И130С (мкг/мл)10008006004000,18994810742527234470,30,20,32000051015202530354045Время (час)Доза 0,25 мл/кг140001461318222428323537461200И562С (мкг/мл)10008006004000,23637850602394245162129620,30,240,210,182000051015202530Время (час)7235404550012511122122242527303234363745Доза 0,25 мл/кг14001200И026С (мкг/мл)10008006004002000,4856118490341536591664516931,20,720,320,220,310051015202530354045Время (час)Доза 0,25 мл/кг14001200И23404671013242834374955С (мкг/мл)10008006004002000,2678965258937428636161,60,160,220,1800510152025Время (час)7330354045И469Доза 0,50 мл/кг12000231224303845С мкг/мл9006000,2576381445111641153,5300005101520253035404550Время(час)И608Доза 0,50 мл/кг120003689112023252843С мкг/мл9006003000,2211356554563882151237666362005101520253035404550Время(час)Доза 0,50 мл/кг00,5237142021242932361200И245С мкг/мл9006000,234613881091599204594432123,20,33000051015Время(час)74202530023710131822243039424446Доза 0,50 мл/кгИ4571200С мкг/мл9006003000,221329813515322169775646221,20,220,240,16005101520253035404550Время(час)Доза 0,50 мл/кг120001511132224И244С мкг/мл9006000,2210201202702597124753000051015202530Время(час)Доза 0,50 мл/кгИ01912000127101114232729С мкг/мл90060030091413818416746124224935180051015202530Время(час)7535404550Доза 0,50 мл/кгИ31412000234,561022313645С мкг/мл9006003000,1811451202956745455566,62,10,22005101520253035404550Время(час)Доза 0,50 мл/кгИ3231200С мкг/мл90005713212631436003000,3210958544629540150,45005101520253035404550Время(час)Доза 0,50 мл/кг1500И012027111227364346С мкг/мл12009006003000,111512956629511732,60,50,30051015202530Время(час)763540455002468101113182021303234414648Доза 0,50 мл/кг1500И066С мкг/мл12009006003000,11135412189967467026835562581871547,65,43,20,260,220,24005101520253035404550Время(час)03,35,2561113212225313436394448Доза 0,50 мл/кг1800И6271500С мкг/мл1200900600300012391029101052638055314,21,70,510,450,320,210,160051015202530Время(час)7735404550Доза 0,75 мл/кг18000246912131927303233394649И6461500С мкг/мл12009006003000,2615471356100965840132588268,620,550,180,220,130,150051015202530354045504550Время(час)Доза 0,75 мл/кг1800И6681500С мкг/мл120002361019323644,59006003000,161652141211257461568,63,20,3100510152025303540Время(час)Доза 0,75 мл/кг18000235689111219,52429,3334546И6811500С мкг/мл12009006003000161814781215102777870257945210627151,10,30,270051015202530Время(час)7835404550Доза 0,75 мл/кг180002346810111222253032344346И6791500С мкг/мл12009006003000145612251071729479387315591210,670,50,220,24005101520253035404550Время(час)02345691318202326283133364448Доза 0,75 мл/кг1800И6861500С мкг/мл12009006003000,321715152613291187819410202965441229,50,650,320,290,30,32005101520253035404550Время(час)Доза 0,75 мл/кг180003467914172326313436И2341500С мкг/мл12009006003000,2815451393121169848736218439175,61,20,80051015202530Время(час)7935404550Доза 0,75 мл/кг1800И6270158122123263234364547515254561500С мкг/мл1200900600300014151349102157073616,53,21,20,440,360,380,410,30,260,220051015202530354045505560Время(час)Доза 0,75 мл/кг1800025611122426313648И3221500С мкг/мл12009006003000,2617441256109453239839201,40,360,44005101520253035404550Время(час)Доза Х мл/кг1800И1471500С мкг/мл120000,50,753219006000,4601712123051300005101520253035Время(час)804045505560Эти данные, по определению концентрации I- в 1мл урины Ci(τ) были пересчитаныв количества me(τ) с учетом ее объема V(τ), уравнение 32:me ( ) Ci ( ) Vi ( ) (32)Далее, полученные значения me(τ) пересчитаны на 1 кг веса добровольца инайдены средние значения кумулятивной экскреции для всех групп добровольцев.Результаты этой обработки в табличном и графической вариантах (таблицы 27-29,рисунки 16-18) представлены ниже.
Значения в нижних строках таблиц 27-29 отвечаютдолям вывода I- от введенной дозы, выраженной в процентах (таб. 30), N* – количестводобровольцев, у которых взяты образцы в один момент времени.Сопоставление долей экскреции I- с уриной от введенной дозы, показывает, что дляминимальной дозы она с учетом ошибок измерений близка к 100%, с ростом дозынесколько снижается.
Завышенное значение (me∞/m0)∙100 > 100% для минимальной дозыполучено за счет данных экскреции добровольца И521.81Таблица 27Динамика кумулятивной экскреции I- мкг/кг с уриной для каждого из добровольцев по отдельности ( me-τ) и ее средниезначения (∑me/Mтела)/N при однократном оральном приеме ФС-1 в дозе 5,0 мг/кг(∑me/Mтела)/NВремя, чme(И047)me(И333)me(И477)me(И532)me(И562)me(И521)me(И026)me(И234)Масса тела, кг5875475565417364,51021,5630,8840,0050,3010,7170,78980,7123430,7233470,031930,881188,101767,57581,102886,853105,6381056,442037,1521018,572191,788741,4842185,375391,3022695,656153,2432051,087567,3523783,672745,5016956,2953391,263658,683658,6813658,682257,0212257,024924,0014924,009700,6824850,344144,8514144,853318,7213318,721835,733789,324924,005172,2410,51112134528,444144,8510,63318,724550,884701,214136,09120,772257,0210118790,853552,474429,00106,172549,944014,88N*91921,27466∑me/Mтела5649,324405,2114605,4134868,476140,784705,2115547,1935182,409418,3324709,175282,24123141545673318,725152,621895224,85235189,86245204,344565,354941,226968,3412120,9626060,484701,4814701,484929,594929,5914929,595065,2115415,2235138,4121194,0845298,5226789,3055357,865193,2915193,295217,5315217,535200,6815200,6810904,4425452,227007,5117007,515203,565203,5615203,565204,3823292,4245823,1015861,2335287,0817697,2435899,085205,1315205,1316114,2735371,427004,205608,855383,175182,33255410,615193,295217,53275200,68285469,02295435,427007,5130325609,25345217,68355217,815469,577009,225204,785469,755438,777009,67365205,13371225125,174434,68119882,434701,4822106563,71212685469,955205,285439,04387010,287010,2817010,28437010,827010,8217010,8210815,4225407,7112481,0226240,5145465609,555205,875470,20837010,82123456789101112495439,545439,5415439,54555439,795439,7915439,79Доля от дозы104,36%91,31%88,69%112,19%109,40%140,22%104,12%108,80%800070006000мкг/кг5000400030002000100000102030405060T (часы)Рис.
16 – Зависимость среднего значения кумулятивной экскреции (∑me/Mтела)/N от времени при однократном оральномприеме ФС-1 в дозе 5,0 мг/кг84Таблица 28Динамика кумулятивной экскреции I- мкг/кг с уриной для каждого из добровольцев по отдельности (me-τ) и ее средниезначения (∑me/Mтела)/N при однократном оральном приеме ФС-1 в дозе 10 мг/кгВремя, чМассатела, кг10me(И469) me(И608) me(И457) me(И245) me(И019)656820,968430,685940,520,558,2550,85me(И314)me(И323)me(И012)me(И066) me(И627)6755735760,0070,6781,4590,41104109,4236488,810,391836,711899,104822,884194,106487,123308,842564,104142,87235,421412,1911412,1922985,5073283,6423185,4654637,091858,5011858,503847,7513847,756033,6616033,663585,0913585,093196,203196,2013196,204408,2021330,1737110,0630313,6756062,7312210,7226105,366183,0316183,0328048,2347012,0637165,6157433,1220374,34210187,173585,094244,80677256,795113,7485612,4496183,03106562,445041,375137,827416,856598,285535,40117603,905420,396777,008275,457460,397617,519226,309958,0410416,30858299,161416033,665,2513235,423847,755120,661858,504,5(∑me/Mтела)/N94178,734N*5,932138,283,312111412,192ла100235,421∑me/Mте5460,20123134675776,831497105,098408,81226980,366111,832310350,65256221,368266,839584,4215562,9227781,469814,0725260,8638420,295977,7031262,0047815,506039,7020644,2936881,4315799,6627899,8325035,0638345,0213468,3226734,167082,1817082,1819218,7929609,397475,6817475,6817093,1328546,5726613,1138871,0421674,9437224,9818415,9329207,966050,2915969,5227984,766050,8533741,8648435,4610474,12110474,1212310,8526155,429919,5919919,596259,9316259,9325256,3638418,7912311,7326155,869895,126045,5810656,307475,68298493,5610445,278599,576256,719911,12318515,91327109,456049,588500,079915,86349919,23368506,938520,3010663,7810474,12396259,646051,20419919,59424427082,18284316533,677422,748562,496259,937479,507111,346260,1010665,526051,6286146839,988463,05271348493,3926385840,201227359,908492,767306,27118341,978341,6921109177,055978,50203086565,828191,691824512453456710481,65896260,2710666,1048дозыот104,82%118521,1546Доля1074,80%62,60%85,07%86,00%85,21%71,11%106,66%9919,929920,196051,9099,20%60,52%12131419002,8129501,4026846,2938948,7615972,0927986,051200010000мкг/кг800060004000200000102030405060T (час)Рис.
17 – Зависимость среднего значения кумулятивной экскреции (∑me/Mтела)/N от времени при однократном оральномприеме ФС-1 в дозе 10 мг/кг87Таблица 29Динамика кумулятивной экскреции I- мкг/кг с уриной для каждого из добровольцев по отдельности me-τ и ее средниезначения (∑me/Mтела)/N при однократном оральном приеме ФС-1 в дозе 15 мг/кгВремя, чme(И668)me(И646)me(И681)me(И679)me(И686)me(И234)me(И322)me(И627)Масса тела, кг516556,5495564,555100123456780,630,800,000,000,810,650,450124859,4537628,0842856,8066859,1191011120,003,3480,4181415,001415,0011415,00019258,0163209,6682495,365218,053877,144160,092875,0723758,4354751,6865516,435489,094170,8820327,9745081,99227246,2146811,55258355,3778336,4816860,0316860,03126254,1338751,37736655,6549163,91222122,49211061,24732688,42310896,14150582,47510116,49418403,2729201,63610261,423805,546784,007004,187230,997826,366048,4074787,509418,996860,03811638,41910(∑me/Mтела)/N2377,148443,7210936,90N*2863,725151,575∑me/Mтела8073,887786,2212508,1413862,396829,508571,817501,818260,1011128814,18139464,1813430,448581,5310676,4514070,448581,5311146,818939,097969,50148390,198390,1918390,186178818,098818,0918818,0939131,0919131,08723889,69211944,84514201,77114201,770181919,59131,0914168,279721,4214201,778812345206789275,36248945,0714249,562519219,4518152,0018152,0008701,9418701,93926463,9338821,31025587,82212793,9128710,5118710,51037901,4449475,3619793,4219793,4159320,0019319,99614278,76114278,76118521,8829260,94029675,4939891,83040973,58410243,39533413,31311137,7688255,9025952,9038650,9658256,2552138,97510427,7949810,8419810,8398714,4818714,4849322,5719322,56514203,60114203,60522538,82211269,40832808,68310936,2268257,0118257,01120699,08210349,5388243,508710,519311,36278971,4311367,368251,309793,42289320,0029,314278,76309809,338712,55319320,9414195,25339810,139810,388981,8414281,498254,829321,448714,0314202,783911372,708713,37348982,969321,918984,0811373,959810,84438714,48449322,5714203,604514282,209811,1214282,638256,618714,9247489219,4511338,272646128701,942344,5118152,002236109219,45213298257,019323,0911375,9989124934567899811,451011129811,4519811,454518257,508257,5018257,503528257,778257,7718257,773548257,998257,9918257,994568258,208258,2018258,203Доля от дозы94,69%65,41%95,22%58,10%62,15%59,89%75,84%55,05%160001400012000мкг/кг10000800060004000200000102030405060T (час)Рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
