Диссертация (1141201), страница 7
Текст из файла (страница 7)
В.В Закусова». По валидированнойметодике определения иодид-иона в плазме крови и моче добровольцев послеоднократного и многократного орального применения препарата ФС-1 в различных дозахОбъектудостоверениеисследования:лекарственноеРК-ЛС-3№021305),средствосинтезированноеФС-1вАО(регистрационное«Научныйцентрпротивоинфекционных препаратов» г. Алматы, Республика Казахстан.Описание исследуемого средства:Химическая структура [{(Ln(MeJ3)+)y[Me(Lm)J]+x}(Cl-)y+x+k].Международное название: Оригинальный препарат.Сокращенное и другие названия: ФС-1, FS – 1Лекарственная формаФС-1 – раствор для приема внутрь, выпускается во флаконе 50,0 мл.Фармакологическая группаФС-1являетсялекарственнымсредствомсантимикробнымииммуномодулирующим действием.Активные компоненты: йод, калия йодид.Вспомогательные компоненты: лития хлорид, натрия хлорид, кальция хлорид,магния хлорид, карбогидраты, поливиниловый спирт, альбумин.25Физико-химические свойства ФС-1 представлены в таблице 1.Таблица 1Физико-химические свойства ФС-1Показатели качестваНормы отклоненийМетоды испытанийОписаниеВязкая непрозрачнаяОрганолептическийжидкость темно- синегоцвета со слабым запахомйодаИдентификациярНЙодКачественные реакции ВАНД фирмыЙодидыКачественные реакции ВАНД фирмыКалийКачественные реакции ВАНД фирмыОт 4,5 до 6,5Потенциометрически ГФ ХI, вып.
1,с.113ПлотностьОт 1,050 до 1,100 г/см3ГФ ХI, вып. 1, с.24, метод 1ВязкостьОт 1,035 до 1,145 мПа. сГФ ХI, вып. 1, с.89Объем заполненияНе менее 20 или 50 мл (вВАНД фирмыупаковкизависимости от фасовки)МикробиологическаяВ 1 мл допускается неГФ ХI, вып. 2, с.187, 193, изменениечистотаболее 1000 бактерий и 100№2 от 01.03.2003г., изменение №3 отдрожжевых и плесневых19.03.2003г, категория 3Агрибов. Не допускаетсяналичие Escherichia coliКоличественноеопределениеЙод: от 7,79 до 8,61 мг/млТитрование, потенциометрическоеКалия йодид: от 11,49 дотитрование ВАНД фирмы12,71 мг/млУпаковкаВАНД фирмыМаркировкаВАНД фирмыТранспортированиеВАНД фирмыХранениеВАНД фирмыСрок годности ЛС ФС-1 составляет 24 месяцев со дня изготовления при хранении взащищенном от света месте и температуре от +4 до +8°(С).Субъекты исследования В качестве субъектов исследования привлекалисьздоровые добровольцы, лица обоего пола в возрасте от 18 до 50 лет, которые по26данным клинических и лабораторных методов обследования считались здоровыми.
Дляженщин был обязателен отрицательный тест на беременность и в случае использованияпротивозачаточных препаратов – отмена гормональных средств не менее чем за 2 месяцадо начала исследования.2.2Критерии включения, невключения и исключения из исследованияОсновнымикритериямивключениядобровольцеввисследованиеявлялись:1) Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 50 лет;2) Индекс массы тела от 19 до 30 кг/м2;3) Субъекты здоровые в физическом и психологическом смысле (медицинскаяистория, медицинское и лабораторное обследование);4) Субъекты, которые готовы подписать информированное согласие до скринингаи участия в испытании, предварительно прочитав и поняв цели, проведение, рискисвязанные с участием и права субъектов исследования;5) Субъекты, которые согласны подписать информированное согласие на сдачуанализов на ВИЧ-инфекцию;6) Субъекты, которые готовы подписать информированное согласиенапроведение тестирования на наличие алкоголя и на сдачу анализа мочи на наличиенаркотических препаратов;7) Отсутствие острых соматических заболеваний, требующих ежедневного приемалекарственных средств, выраженных функциональныхнарушенийифизическихнедостатков, которые могли бы привести к неблагоприятным последствиям длядобровольца, либо помешать проведению исследования или исказить их результаты.Критериями невключения являлись:1) Субъекты, у которых при медицинском и/или лабораторном обследованиибыли выявлены любые признаки физического или/и ментального отклонения от нормы.2) Субъекты, принимающие какую-либо лекарственную или физиотерапию;3) Субъекты с отягощенным аллергоанамнезом (страдающие от аллергии,гиперчувствительности и/или непереносимости к йоду, йодиду, препаратам содержащимйод,таким какконтрастные растворы,используемые длярентгенологическогообследования);4) Субъекты, имеющие в анамнезе алкогольную или наркотическую зависимость;5) Субъекты, являющиеся военнослужащими или заключенными;276) Лица без определенного места жительства, беженцы, а также лица,неспособные самостоятельно дать информированное согласие на участие в исследовании7) Субъекты с положительными серологическими показателями на вирусныегепатиты В и С, и ВИЧ;8) Субъекты, имеющие любые функциональные или физические дефекты которыемогут привести к искажению результатов испытания.Критерии исключения добровольцев из испытанияДоброволец мог отказаться от участия по своему желанию в любое время.Доброволец мог быть отстранен от участия в исследовании в связи с появлениямимедицинских показаний или побочных явлений, которые расценивались, как связанные сприемом ЛС или если сделан вывод о том, что доброволец не соблюдает процедурыисследования.2.3Методология исследованияПеред включением в исследование добровольцу предоставлялась информация оновом ЛС ФС-1, о предстоящих клинических исследованиях, об объеме исследований, ориске и пользе для здоровья, о возможных побочных явлениях, об условиях страхованияих здоровья, о вознаграждении за участие на понятном им языке.
Если доброволецпринимал решение участвовать в исследовании, он подписывал информированноесогласие. После чего проводилось скрининговое обследование для определениясоответствия критериям включения в исследование, в течение 2-14 дней до началаисследования.Для участия в исследовании были отобраны практически здоровые добровольцы.Программа обследования включала сбор анамнеза, физикальное обследование, измерениемассы тела, АД, ЧСС, ЧДД, изучение общеклинических анализов крови, мочи и кала,биохимических параметров, показателей гемостаза, гормонов щитовидной железы,результатов исследования на ВИЧ, сифилис, маркеры вирусов HCV, HBV, анализа мочина наличие наркотических препаратов.
Обязательные инструментальные исследованиявключали флюорографию, фиброэзофагогастродуоденоскопию (ФЭГДС), УЗИ органовбрюшной полости, почек, щитовидной железы. Проведенные клинико-лабораторные иинструментальные исследования позволили исключить у исследуемых патологию органови систем.Для соблюдения конфиденциальностидобровольцев каждому добровольцуприсваивался идентификационный код (далее – код), который состоял из буквы «И» и28трехзначной цифры.
Все данные исследования были внесены в индивидуальныерегистрационные формы.После обследования если доброволец соответствовал критериям включения, тоон/она были приглашены к участию в исследовании.Добровольцы не должны были принимать лекарственные препараты, пищевыедобавки, витаминно-минеральные комплексы, содержащие йод всвоем составе, ипродукты, богатые йодом, такие как водоросли, грецкие орехи, хурма, красная икра,гречка и другие, в течение 7 дней перед приемом исследуемого препарата ФС-1, во времяприема и в период последующего наблюдения. Кроме лекарственных средств, которыемогли бы потребоваться для лечения нежелательных явлений.2.3.1 Изучение влияния однократного приема ФС-1При однократном приеме ФС-1 оценивали безопасность и переносимостьисследуемого ЛС на четырех группах добровольцев, которые в зависимости отпринимаемых доз, были распределены следующим образом:1 группа (n=12) – принимали однократно ФС-1 в дозе 2,5 мг/кг массы тела;2 группа (n=14) – принимали однократно ФС-1 в дозе 5,0 мг/кг массы тела;3 группа (n=13) – принимали однократно ФС-1 в дозе 10,0 мг/кг массы тела;4 группа (n=8) – принимали однократно ФС-1 в дозе 15,0 мг/кг массы тела.2.3.2Изучение показателей фармакокинетики однократного приема ЛС ФС-1Для изучения фармакокинетики лекарственного средства ФС-1 при однократномприеме были отобраны биобразцы для определения концентраций иодид-иона у 3 группдобровольцев:1 группа (n=9) – принимали однократно ФС-1 в дозе 5,0 мг/кг массы тела;2 группа (n=10) – принимали однократно ФС-1 в дозе 10,0 мг/кг массы тела;3 группа (n=8) – принимали однократно ФС-1 в дозе 15,0 мг/кг массы тела.2.3.3 Изучение влияния многократного приема ФС-1По результатам оценки переносимости, безопасности ФС-1 при однократномпероральном приеме здоровыми добровольцами четырех доз (2,5; 5,0; 10,0; 15,0 (мг/кг))хорошо переносимой и 100 % безопасной оказалась доза ФС-1 2,5 мг/кг массы тела.29Учитывая, что необходимо выбрать несколько доз ЛС для оценки переносимости,безопасности ЛС ФС-1 при многократном пероральном приеме, было решено идти отнаибольшей к наименьшей, то есть первая доза 2,5 мг/кг, вторая - 2,0 мг/кг и третья - 1,25мг/кг.По результатам определения параметров фармакокинетики ЛС ФС-1 приоднократном приеме период полувыведения в β-фазе составлял 17 5 и 20 16 (ч) (подвум методам определения), MRT равно 16,8 2,4 (ч), то есть прием ЛС 1 раз в суткиявляется достаточным.При многократном приеме ФС-1 оценивали безопасность и переносимостьисследуемого ЛС на трех группах добровольцев, которые получали ЛС per os 1 раз в суткив течение 60 дней.
В соответствии с принимаемыми дозами ФС-1 добровольцы былираспределены по следующим группам:5 группа (n=11) – принимали ФС-1 в дозе 1,25 мг/кг массы тела;6 группа (n=10) – принимали ФС-1 в дозе 2,0 мг/кг массы тела;7 группа (n=17) – принимали ФС-1 в дозе 2,5 мг/кг массы тела.5 группе назначался ФС-1 в дозе 1,25 мг/кг массы 1 раз в сутки в течение 5 дней,если доза ЛС представлялась безопасной, то группа продолжала прием ЛС в указаннойдозе до 60 дней. 6-й группе назначался ФС-1 в дозе 2,0 мг/кг массы 1 раз в сутки в течение5 дней, если доза ЛС представлялась безопасной, то через 5 дней 2 группа продолжаетприем ЛС в указанной дозе до 60 дней. 7-й группе назначался ФС-1 в дозе 2,5 мг/кг массы1 раз в сутки в течение 5 дней, если доза ЛС представляется безопасной, то через 5 дней 2группа продолжает прием ЛС в указанной дозе до 60 дней.2.3.4 Изучение показателей фармакокинетики многократного приема ЛС ФС-1После изучения показателей фармакокинетики однократного приема былоустановлено, что динамика абсорбции, распределения и элиминации ФС-1 подчиняетсяосновным принципам линейной фармакокинетики, определение фармакокинетическихпараметров при многократном введении проводилось на одной группе добровольцев из 12человек, распределенных на 3 подгруппы по 4 человека в каждой, с целью сниженияобъема крови при заборе из вены, исходя из этических принципов.
Добровольцы трехподгрупп принимали ЛС один раз в сутки по 2,5 мг/кг в течение 3-х дней.302.3.5Оценка переносимости и безопасности ФС-1Оценка переносимости и безопасности ФС-1 проводилась в сравнении сисходными данными (нулевая точка), то есть данными до приема ЛС. Клиниколабораторные и инструментальные показатели до приема ФС-1 будут служить контролем.Оценка безопасности и переносимости ЛС проводилась в течение всего периодаисследования на основании изучения частоты возникновения нежелательных явлений(далее - НЯ).Критериямиоценкипереносимостислужили:субъективныеощущениядобровольцев после приема ЛС, объективные данные врачебного осмотра на предметвозможных аллергической сыпи, периферических отеков, тахикардии и непредвиденныхНЯ, и др., а также – результаты лабораторных и инструментальных методов обследования.Степени оценки переносимости:хорошая переносимость – отсутствие побочных эффектов или побочные эффектынезначительной выраженности, не требующие отмены или изменения дозы ЛС;удовлетворительная переносимость – наличие побочных реакций легкой илиумеренной выраженности, требующих уменьшения дозы ЛС;неудовлетворительная переносимость – наличие побочных реакций, требующихотмены ЛС, или серьезных НЯ, связанных с приёмом ЛС.Показатели переносимости, безопасности: частота отказов от лечения, связаннаяс реализацией побочных эффектов; частота побочных эффектов, связанных сприменением ФС-1.Определениепричинно-следственнойсвязимеждуприемомЛСинеблагоприятными реакциями проводилось согласно критериям ВОЗ (2001): достоверная,вероятная, возможная, сомнительная, условная, не поддающаяся оценке.2.3.6 Оценка фармакокинетикиОценка фармакокинетики ЛС проводилась по следующим показателям:1)константа скорости элиминации, абсорбции и экскреции;2)максимальная концентрация ЛС в крови Cmax;3)необходимое время для максимальной концентрации tmax;4)период полувыведения лекарственного средства в β-фазе t1/2 (β);5)общий клиренс СL;316)объем распределения Vβ;7)среднее время пребывания ЛС MRT;8)площадь под кривой AUC;9)определение % выведения лекарственного средства ФС-1 за определенныйпромежуток времени.2.4Порядок обследования2.4.1 Порядок обследования добровольцев в ходе исследования однократногоприема ФС-1Добровольцы, участвующие в изучении однократного приема ЛС ФС-1 былигоспитализированы в стационар на 4 суток, включая -1 день до приема ФС-1 и 3 сутокпоследующего наблюдения после прима ФС-1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
