Диссертация (1141201), страница 11

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 11)

9) данной фармакокинетической модели.Место1. Кровьkaвведения ЛСk10Элиминация(центральнаякамера)C1k12k212. Ткани (периферическая камера) С2Рис. 9 – Схема линейной двухкамерной фармакокинетической модели длявнесосудистого введения ЛС57Для определения параметров уравнения (18) использовано несколько способов.•Общеизвестный метод остатков (method of residues) [174,175], в русскоязычнойлитературеболееизвестныйподназваниемметодапоследовательногологарифмирования [176, 177]. Он основан на линеаризации отдельных участков ФКпрофиля ЛС. В этот метод нами были внесены усовершенствования, позволяющиеколичественнооценитькачествоопытныхданныхдлякаждойизфазфармакокинетического профиля (18) по отдельности. Расчет коэффициентовкорреляции Rka, Rα и Rβ, помимо количественной оценки качества опытных данныхв фазах адсорбции, распределения и элиминации соответственно, позволяет с болеевысокой вероятностью относить экспериментальные точки на переходных участкахкривой C1=f(τ) к соответствующей фазе.•В качестве второго внемодельного способа определения ФКП использован методнелинейной регрессии на основе метода сопряженных градиентов.

В настоящеевремя он является одним из наиболее используемых в решении обратных задач установлении параметров функций, описывающих опытные данные.•Кроме того, дополнительно применены гибридные способы указанных методов –это mix(Л) и mix(Н). Здесь в оптимизационных процедурах в качестве величинпервого приближения использованы значения параметров, найденные методомостатков (линеаризации) – mix(Л) и нелинейной регрессии - mix(Н).Исходные опытные данные и рассчитанные значения ФКП для дозы 15 мг/кг ФС-1приведены в таблицах 16 и 17. Сопоставление значений ФКП найденных разнымимодельными методами показывает, что их можно естественным образом сгруппироватьпопарно: линеаризация – mix (Л) и нелинейная регрессия – mix(Н).

Вместе с тем,сопоставляемые методы дают достаточно близкие значения интегральных характеристик– AUC, Cl, MRT не только между собой, но и с их внемодельными значениями,полученными на основе МСМ. Этот факт служит убедительным доказательством того,что значения данных ФК параметров определены корректно.58Таблица 16Опытные данные С -  использованные при расчетах ФКП длямаксимальной дозы ФС-1, равной 15 мг/кгТаблица 17Сопоставление величин ФКП рассчитанных внемодельным (МСМ)и модельными методами для максимальной дозы ФС-1 равной 15 мг/кгРасхождение значений гибридных констант α и β, найденных разными методами,приводит к соответствующим различиям в величинах микроконстант скорости ka, k12, k21 иk10.

По степени расхождения между значениями опытных и расчетных величинконцентрации I- методы нелинейной регрессии, mix(Н) и mix(Л) близки, SD для них равнысоответственно 7.0, 8.0 и 7.2, но они с неодинаковой точностью описывают опытныеточки. Линеаризация и mix(Л) лучше описывают терминальный участок ФК профиля, анелинейная регрессия и mix(Н) – фазы адсорбции и распределения. На это наглядно59указывают рисунки 10 и 11.

Количественные данные по расхождению расчетных иопытных значений CI- представлены в таблице 18.Рис. 10 – Сопоставление ФК профилей рассчитанных методами линеаризациии mix (Л) с опытными данными для максимальной дозы ФС-1 равной 15 мг/кгРис. 11 – Сопоставление ФК профилей рассчитанных методами нелинейнойрегрессии и mix (Н) с опытными даннымидля максимальной дозы ФС-1 равной 15мг/кг60Таблица 18Сопоставление опытных данных концентрации иодид иона (Сэксп) с ихрасчетными значениями и отклонениями между ними найденными разнымиметодами для максимальной дозы ФС-1(15 мг/кг)NtC экспС∆СС∆СC∆ CC∆C(час)(нг/мл)линеаризлинеариз.нелин.нелин.MixMixMixMixрегрессиярегрессия(Л)(Л)(Н)(Н)10,176,3328,96-22,6315,10-8,7716,86-10,5315,56-9,2320,335,7942,67-36,8826,15-20,3628,17-22,3826,90-21,1130,537,7949,77-11,9835,152,6336,641,1436,091,694152,6754,02-1,3549,912,7548,693,9750,991,675254,6749,375,2953,031,6350,244,4253,730,946349,1744,234,9345,833,3345,323,8446,163,017434,9239,66-4,7438,39-3,4740,09-5,1738,52-3,608628,0432,03-3,9928,49-0,4531,34-3,3028,50-0,4791218,6717,581,0816,232,4315,922,7416,232,4410243,796,62-2,836,12-2,335,78-1,996,12-2,3311363,423,300,112,311,103,040,372,311,1112481,671,96-0,290,870,791,89-0,220,870,79Исходя из этого, при определении величин β и τ1/2(β) предпочтение следует отдаватьметодам линеаризации и mix(Л), а для нахождения координат точки максимума –нелинейной регрессии и mix(Н).

Что же касается величин микроконстант скорости, то ихзначения могут быть определены с очень большими ошибками.Ниже, в таблице 19 приведены усредненные значения ФКП найденные на основетаблицы 18.61Таблица 19Статистическая обработка ФКП, найденных методами линеаризации,нелинейной регрессии, mix(Л), mix(Н) и МСМ для дозы ФС-1 равной 15 мг/кгФКП РазмерностьСреднеезначение±DUSDCVαч-10.48±0.550.398 82.4βч-10.057±0.0870.027 47.2kaч-11.9±2.01.43275AUCнг∙ч/мл619.3±99.940.16.5Clмл∙ч/кг24.3±3.91.586.5MRTч-115±5.82.3215.4k12ч-10.2±0.280.299k21ч-10.19±0.230.1685k10ч-10.15±0.080.0641.6Vβмл/кг536±494198.737C0нг/мл87.8±42.630.634.9V1мл/кг187.9±91.365.734.9τmaxч-11.42±0.456.847.3Cmaxнг/мл54,4±0.60.420.78τ1/2(β)ч-114.4±9.56.847.3Следует отметить, что величина β и соответственно период полуэлиминациииодид иона - τ1/2(β), приведенные в таблице 19, найдены на основе всех использованныхметодов.

Если же принять во внимание, что более точные значения βдают методылинеаризации и mix(Л), то среднее значение периода полувыведения ЛС - τ1/2(β), должнобыть равным примерно 20 часам.Приведенные в таблице 19 значения микроконстант скорости ka указывают на то,что I- хорошо всасывается в кровь. По величинам k12 и k21 можно сказать, что процесспроникновения I- в ткани и органы не выражен и накапливания иодид иона в них ожидатьне следует.Средние значения константы скорости элиминации k10 указывают на достаточномедленную его элиминацию из плазмы крови по сравнению с адсорбцией из ЖКТ.

Онисопоставимы с константами скорости взаимообмена k12 и k21, но найдены с большейточностью. Характер соотношения между величинами периода полувыведения - τ1/2(β) исредним временем его удерживания – MRT, указывает на то, что элиминация ЛС болеевыражена, чем процессы его перераспределения между кровью и тканями62(органами).Исходя из этого, соотношение констант скорости с большой долей вероятности должнобыть таким:ka > k10  k12, k21Большие ошибки в определении концентрации иодид иона для средней иминимальной доз, по сравнению с максимальной дозой, усложняют возможностиопределения для них величин ФК параметров ЛС.Так, для дозы 10 мг/кг ФС-1/кг интегральные ФКП найдены 4 методами, амикроконстанты скорости только двумя – линеаризацией и mix(Л).

Результаты расчетовпредставлены в таблицах 20 и 21 и на рисунке 12. В этом случае метод нелинейнойрегрессииможетбытьиспользовантолькодляопределенияинтегральныхфармакокинетических параметров – AUC, CL, MRT.Таблица 20Сопоставление величин ФКП рассчитанных внемодельным (МСМ)и модельными методами для средней дозы ФС-1 равной 10 мг/кг63Рис.

12 – Сопоставление ФК профилей рассчитанных методами линеаризациии mix (Л) с опытными данными для средней дозы ФС-1 равной 10 мг/кгТаблица 21Сопоставление опытных данных концентрации иодид иона - C эксп с ихрасчетными значениями и отклонениями между ними найденными разнымиметодами для средней дозы ФС-1 равной 10 мг/кгtC экспС∆СС∆Снелин.нелин.регрессиярегрессия5,129175C∆CMix (Л)Mix (Л)9,3009490,4890505-0,2750176 16,54352-4,103517(час) (нг/мл) линеариз.линеариз.0,179,7913,16-3,3709454,6608250,3312,4422,14-9,70980612,715020,520,0428,98-8,94667221,308-1,26822,84945-2,80945137,2438,82-1,58062237,117440,122564534,872262,367736241,0439,311,72694539,875631,16437341,02453 0,01547057336,8434,002,83425834,119992,72001136,82109 0,01890637426,6428,69-2,05278428,51005-1,87005330,04569-3,405694621,0420,610,42541319,81151,22850118,540922,49908124,299,51-5,2244566,643082-2,3530827,118018-2,828018243,794,39-0,60483890,74691793,0430824,200972-0,410972363,422,790,62096990,083980043,336022,7869450,6330552481,671,85-0,1807197 0,0094423331,6605581,849975 -0,179975264Поскольку значения констант скорости ka, k10 ,k12 и k21 были найдены только двумяметодами, их статистическая обработка не проводилась, но их абсолютные значенияпрактически укладываются в интервалы для максимальной дозы.

Данные статистическойобработки интегральных ФКП приведены в таблице 22.Таблица 22Статистическая обработка интегральных ФКП, вычисленных для среднейдозы ФС-1, равной 10 мг/кгФКПРазмерностьСреднее значение ± ДИSDCVAUC(нг*ч/мл)402 ± 1117919.8Cl(мл*ч/кг)25.8 ± 8.66.224.2MRT(ч)16.3 ± 9.36.741βч-10.034 ± 0.0270.1543τmaxч-11.7--Cmaxнг/мл40.9--τ1/2(β)ч-120.3 ± 16--Vβмл/кг664 ± 5831.84.8Сопоставление интегральных ФКП для средней дозы, стаковыми длямаксимальной дозы, указывает на то, что в пределах ошибок опыта их можно считатьблизкими между собой. Это касается и времени достижения максимальной концентрацииЛС.Наихудшие результаты получены для минимальной дозы, равной 5,0 мг/кг ФС-1.Опытные данные (таблица 23) гораздо хуже предыдущих случаев описываютсямодельными кривыми (18), причем, методы нелинейной регрессии и mix(Н) оказываютсянепригодными для обработки такого рода данных (таблицы 24 и 25, рисунок 13).Расположение опытных точек в поле координат С-τ указывает на значительноеискажение профилей фаз адсорбции и распределения, в результате чего время достижениямаксимума на опытной кривой почти вдвое превышает найденные эти значения дляпредыдущих доз.

Однако, расчетное значение τmax, найденное как среднее арифметическоеиз двух методов - линеаризации и mix(Л) и равное 1.6 часа, хорошо согласуется стаковыми для средней и максимальной доз.65Таблица 23Опытные данные С-  использованные при расчетах ФКП для минимальнойдозы ФС-1 равной 5,0 мг/кгТаблица 24Сопоставление величин ФКП рассчитанных внемодельным (МСМ)и модельными методами для минимальной дозы ФС-1 равной 5,0 мг/кг66Рис. 13 – Сопоставление ФК профилей рассчитанных методами линеаризациии mix (Л) с опытными данными для минимальной дозы ФС-1 равной 5,0 мг/кгТаблица 25Сопоставление опытных данных концентрации иодид иона - Cэксп с ихрасчетными значениями и отклонениями между ними найденными разнымиметодами для минимальной дозы ФС-1 равной 5,0 мг/кгNtC экспС∆СC∆C(час) (нг/мл) линеариз.

линеариз. Mix (Л) Mix (Л)10,171,8610,47-8,615,30-3,4420,334,8417,55-12,719,38-4,5430,57,0422,80-15,7612,87-5,834113,5429,37-15,8319,37-5,835225,0426,25-1,21522,602,4356329,6120,039,5720,778,837418,8415,753,0817,960,87869,2411,83-2,5913,52-4,289126,648,55-1,918,64-2,0010244,755,06-0,315,067-0,3111363,423,000,413,000,4112481,671,78-0,111,78-0,1167Проверка характера зависимости между концентрацией препарата в крови и дозойпроизведена на основе расчета параметров линейной регрессии AUCtotal=f(доза) постандартной методике [166].Коэффициентыy  ax  b (11), где: y=AUCtotal,уравнения парной регрессии:x=доза, найдены следующим образом:nannnn xi yi   xi  yi111n xi2    xi 1 1 nnb(26)2nn11n xi2  yi   xi  xi yi11n xi2    xi 1 1 nn(27)2Дисперсии коэффициентов a (Sa2) и b (Sb2) и дисперсия измеряемой величины y (S02)вычислены по уравнениям:nS a2 S02 nn x    xi 1 1 nnSb2 (28)22iS 02  xi21 n n x    xi 1 1 n(29)22i22nn n  nynxyxyii ii  yi 11S02  1 1    12nnn  2 n ( n  2) 2n(n  2) n xi    xi   1   1n2i(30)Коэффициент корреляции между x и y рассчитан так:nrnn11n xi yi   xi  yi1 n n n ( xi ) 2    xi  1  122 n n  2 n ( yi )    yi   1    1(31)Расчет доверительных интервалов для коэффициентов a и b произведен поуравнениям a  t , f  S a / n (28)и b  t , f  S b / n (29),где tα,f - коэффициентыСтьюдента (значения квантилей t-распределения).Указанные выше искажения ФК профиля концентрации иодид иона приводят кзавышенным, относительно введенной дозы ЛС значениям AUC.

Характеристики

Список файлов диссертации