Диссертация (1141186), страница 19
Текст из файла (страница 19)
Особенностьюнаблюдения является наличие временного иммунологического и клиническогоэффекта ПВТ и, несмотря на сохраняющуюся авиремию, а также отсутствиелатентнойHCV-инфекции,развитиетяжелогообострениякриоглобулинемического васкулита и манифестации селезеночной В-НХЛмаргинальной зоны.В другом наблюдении обострение криоглобулинемического васкулитатакже развилось через 3 года после ПВТ с достижением УВО и характеризовалосьтяжелым язвенно-некротическим поражением кожи:Клиническое наблюдение 7.
Больная 47 лет, экономист. В 1981 и 1989годах проводились гемотрансфузии после родов. С весны 1999 года рецидивирующие геморрагические высыпания на коже голеней и стоп,оставляющие после себя пигментацию, артралгии, слабость. При обследовании поместу жительства отмечено 4-5-кратное повышение активности сывороточныхаминотрансфераз, РФ в титре 1:40, обнаружены антитела к HCV. Лечение непроводилось.
В 2002 году – выраженное обострение васкулита с образованиемединичных язв на коже голеней. Сохранялось повышение активности АСТ и АЛТ,выявлена РНК HCV, генотип 1, криоглобулинемия. При морфологическомисследовании ткани печени обнаружены изменения, характерные дляхронического гепатита С умеренной активности и стадией фиброза 2-3.Кожный васкулит был расценен как проявление HCV-инфекции. В течение10 месяцев проводился курс комбинированной ПВТ (ПЕГ-ИФН-α и рибавирин).Отмечена нормализация активности аминотрансфераз, исчезновение виремии ибыстрое достижение ремиссии кожного васкулита с заживлением язв,исчезновением болей в суставах. В течение последующих трех лет самочувствиеоставалось удовлетворительным, рецидивов кожных высыпаний не отмечалось.Иммунологический ответ не оценивался.В октябре 2006 года вновь появились обильные геморрагические высыпанияна коже нижних конечностей и боли в суставах, впервые сопровождавшиесялихорадкой.
Сосудистая пурпура непрерывно рецидивировала, и в конце ноябряна коже голеней появилось множество глубоких язв. В январе 2007 года впервыегоспитализирована в клинику имени Е.М. Тареева. При поступлении состояниесредней тяжести. Лихорадка до 39ºС. Ограничение движений из-за болей в112крупных и мелких суставах.
Отечность в области голеней и стоп. На коже нижнихконечностей на фоне участков выраженной гиперпигментации - обильные«свежие» сливающиеся геморрагические высыпания и множество глубокихязвенных дефектов различного диаметра (максимально до 15 см), заполненныхнекротическими массами (рис.). Признаков поражения периферической нервнойсистемы, почек при обследовании не выявлено.Отмечено увеличение СОЭ до 45 мм/ч, нормальный уровень АСТ и АЛТ,нулевой уровень гемолитической активности комплемента (CH50), РФ в титре1:40, СКГ II типа с высоким уровнем криокрита. РНК HCV в сыворотке крови необнаружена, но выявлялась в мононуклеарных клетках крови и циркулирующихиммунных комплексах (исследование проводилось методом «гнездовой» ПЦР сэтапом обратной транскрипции - «nested»-RT PCR, чувствительность 50-100копий/мл).
При иммунохимическом исследовании крови и мочи выявленаследовая моноклональная секреция IgMκ и следовая протеинурия Бенс-Джонса.Проведенная в ГНЦ РАМН трепанобиопсия и иммунофенотипический анализлимфоцитов периферической крови не выявили признаков злокачественной Вклеточной пролиферации.
Не выявлено и нарушений в свертывающей системекрови.Диагностирован HCV-криоглобулинемический васкулит с тяжелымпоражением кожи (язвенно-некротический вариант), суставным и лихорадочнымсиндромами. Проведено лечение ритуксимабом в/в капельно 375 мг/м2 1 раз внеделю четырехкратно с удовлетворительной переносимостью. Уже послетретьего введения препарата отмечено улучшение самочувствия, нормализациятемпературы тела, исчезновение болей в суставах и «свежих» высыпаний на коже.Перестала выявляться моноклональная секреция IgMκ, исчезли СКГ. Впоследующие месяцы происходила эпителизация язвенных дефектов. Самаякрупная язва полностью зарубцевалась к ноябрю 2007 года.
Все эти месяцы –хорошее самочувствие, больная активно работала.При контрольном обследовании в ноябре 2007 года не было выявленоотклонений в клиническом и биохимическом анализах крови. РНК HCV, попрежнему, не обнаруживалась в сыворотке крови. Моноклональной секрецииIgMκ и белка Бенс-Джонса не выявлено, однако отмечено повышение активностиРФ, снижение CH50, появление СКГ. В январе 2008 года (через год после курсалечения ритуксимабом), а затем ежегодно до 2013 г развивались обостренияваскулита, проявляющиеся яркой сосудистой пурпурой с быстрым появлениеммелких язвенных дефектов на коже голеней, артралгиями, лихорадкой,лейкоцитозом, увеличением СОЭ, повышением активности РФ, наличием СКГ.113Обострения быстро купировались курсами терапии Ритуксимабом по 500 мг №2.В общей сложности с января 2007 года больной проведено 5 курсов этой терапии.Уровни АСТ и АЛТ все эти годы оставались в пределах нормы.
Обследованиебольной в 2007 и в 2014 гг не выявляло признаков злокачественнойлимфопролиферации. При повторном изучении РНК HCV не была выявлена ни всыворотке, ни в периферических мононуклеарных клетках крови методом ПЦР врежиме«реальноговремени»,обладающегонаиболеевысокойчувствительностью (10 МЕ/мл) и специфичностью. Больная продолжаетнаблюдаться.3.4.2 Результаты исследования латентной инфекции как возможногофактора, влияющего на эффективность противовирусного лечения HCVкриоглобулинемического васкулитаДля выявления возможной латентной инфекции нами обследовано 112больных ХГС (50 мужчин, 62 женщины, возраст от 26 до 71 г) после успешнойПВТ с достижением УВО. Характеристика обследованных больных представленав таблице 31.Таблица 31 - Характеристика пациентов, обследованных на наличие латентнойинфекции (n=112)ПоказательЗначениеПол М49 (43,8)Ж63 (56,2)Возраст, годы47±24Длительность наблюдения после достижения УВО, мес.56±35,4Цирроз, n (%)7(6,2)Криоглобулинемия до лечения, n (%)26 (23,2)Криоглобулинемия после достижения УВО, n (%)13 (11,6)У 26 больных до лечения зарегистрировано наличие СКГ, при этом у 24 - вотсутствиеклиническихпроявлений,у2имелместоHCV–криоглобулинемический васкулит.
При констатации УВО у 24 больныхнаблюдалось исчезновение СКГ, а у больных, имевших активный васкулит,достигнута полная его ремиссия.114Длительность наблюдения после достижения УВО составила от 12 до 192мес, в среднем 56,1±35,4 мес. У 13 пациентов за период наблюдения отмечалосьвозобновлениепродукцииСКГ.У2больныхнаблюдалсярецидивкриоглобулинемического васкулита, в том числе, с развитием В-клеточнойлимфомы в одном наблюдении (наблюдения 6 на стр.110 и 7 на стр.111).В конце периода наблюдения у всех больных проведено исследование наналичиелатентнойHCV-иHBV-инфекциисприменениемультрачувствительного метода ПЦР (аналитическая чувствительность данногоисследования составила 10 МЕ/мл для РНК HCV и 5 ME/мл для ДНК HBV).
Ни водном из 112 наблюдений не выявлено РНК HCV в сыворотке крови, а также впериферических мононуклеарных клетках крови (ПМНК). У двух больныхобнаружена латентная HBV-инфекция, но это были больные без СКГ икриоваскулита.Важно отметить, что латентная HCV-инфекция не подтверждена у 2больных, имевших рецидив криоглобулинемического васкулита, несмотря на то,что исследование проводилось на фоне длительного лечения ритуксимабом идругими иммуносупрессантами (наблюдения 6 и 7). У этих пациентов мыобнаруживали ранее (после достижения УВО) HCV РНК в ПМНК методом«nested» РТ-ПЦР с чувствительностью 50-100 МЕ/мл.характеризуетсярезультатов.значительнымПослерискомприменениявысокоспецифичного метода ПЦРполучениясовременногоОднако этот методложноположительныхультрачувствительногоипрежние результаты расценены какложноположительные.3.4.3 Результаты исследования В-лимфоцитарного активатора у больныхHCV-криоглобулинемическим васкулитомДля выявления возможного значения уровня В-лимфоцитарного активатора(BAFF) в качества фактора, определяющего активность криоглобулинемического115васкулита, а также риск его рецидива после успешной ПВТ, нами исследовалсяуровеньданногомаркеравсывороткекровиу23больныхHCV-криоглобулинемическим васкулитом.У 14 из 23 больных исследование проводилось в период обострениязаболевания (у 7 больных индекс BVAS превышал 15 баллов), у 9 уровень BAFFисследовался в период ремиссии.У 5 больных уровень BAFF исследован после комбинированной ПВТ, в томчисле с достижением УВО у 3 из них.
У одной пациентки исследованиепроведено на 24 неделе ПВТ. Шесть пациентов на момент обследования получалитерапию ГКС. У 1 больного уровень BAFF исследовался дважды: до леченияритуксимабом и через два месяца после окончания терапии. У всех остальныхпациентов уровень BAFF исследован однократно.Контрольную группу составляли 22 пациента с HCV-инфекцией безкриоглобулинемическоговаскулита,у3изкоторыхзафиксированабессимптомная криоглобулинемия. Так же обследовано 10 пациентов, неимеющих хронического заболевания печени. Характеристика обследованныхбольных по группам представлена в таблице 32.Таблица 32 - Характеристика основной и контрольных групп пациентов, укоторых исследовался уровень BAFFПоказательОсновнаягруппа, n=23Контрольные группыХГС, n=22Без ХЗП*, n=10Пол, м/жВозраст, годыСтадия цирроза, n (%)Бессимптомная СКГ, n (%)Криоглобулинемическийваскулит, n (%)Поражение кожи, n (%)Язвы кожи, n (%)Артралгии, n (%)Полиневропатия, (%)Поражение легких, (%)5/1851,6± 9,810 (4,3%)023 (100)9/1350± 52 (9,0%)3 (13,6)04/653,5±7,100022 (95,6)2 (8,7)17 (74,9)15 (65,2)2 (8,7)00000000116Поражение почек, n (%)Тяжелая нефропатия n (%)Латентный нефрит, n (%)Лихорадка n (%)10 (43,4)6 (26,0)4 (17,4)5 (21,7)0000ХЗП* – хроническое заболевание печениСредний уровень ВAFF в основной группе не превышал нормальныхзначений (0,8 нг/мл) и составил 0,151(±0,035) нг/мл с колебаниями от 0,083 до0,242 нг/мл.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
