Диссертация (1141186), страница 21
Текст из файла (страница 21)
В исследованиях нашей клиники и ранее была показана значимо болеевысокая частота различных внепеченочных поражений среди больных со СКГ,чем среди больных ХГС без СКГ [9,26]. По данным литературы, помимоописанных в нашей работе аутоиммунных синдромов и заболеваний, в сочетаниис HCV-СКГ отмечено развитиеузелкового полиартериита, полиартрита и122ревматоидного артрита, кардиомиопатии, системной склеродермии, синдромаБехчета, антифосфолипидного синдрома и некоторых других [93,159,174,178].Частота В-НХЛ, диагностированной у 15 больных, составила 1,1% средивсех больных ХГС. Она была значимо выше среди больных ХГС со СКГ, чем убольных без СКГ (2,2% против 0,5 %, p=0,02).
Еще более высокой частота Влимфомы (9,7%) была среди больных, имеющих клинические проявлениякриоглобулинемического васкулита. При этом более часто наблюдалисьселезеночнаялимфомамаргинальнойзоныилимфоплазмацитома.Этирезультаты соответствуют данным других исследований, показавших высокуючастотуВ-НХЛ(12-14%)средибольныхHCV-криоглобулинемическимваскулитом [37,158, 161,171,177], а также данным литературы, подтверждающимэтиопатогенетическую связь между HCV-индуцированной СКГ и В-клеточнойзлокачественной лимфопролиферацией и отводящим вирусу гепатита С рольодногоизэтиологических(триггерных)фактороввразвитииВ-НХЛ[39,40,68,75,92,100,140].Поскольку HCV-криоглобулиемический васкулит характеризуется высокойвариабельностью клинических проявлений и тяжести течения, лечение не можетбыть одинаковым у всех больных.
Для выработки персонифицированногоподходактерапиинеобходимоизучениевсехклиническихфакторов,определяющих эффективность, а именно вероятность достижения ремиссии, рискрецидива и влияние на течение заболевания и прогноз при применениисуществующих вариантов медикаментозного лечения.В данном исследовании тот или иной вид терапии получали 60 из 72больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом. У части из этих больныхлечение проводилось еще в 90-тые годы прошлого столетия, когда были доступнылишь традиционная иммуносупрессивная терапия и монотерапия стандартнымипрепаратамиИНФ-ά.Унекоторыхбольныхзавремянаблюденияпоследовательно применялись различные виды терапии.
В целом клинический ииммунологический ответ на лечение был оценен при проведении традиционной123иммуносупрессивной терапии в 31, моноклональными антителами к CD20лимфоцитам (ритуксимабом) – в 15 и противовирусными препаратами – в 25наблюдениях.Для объективной оценки активности васкулита в процессе и после леченияопределялся индекс активности васкулита – BVAS. Клинический ответоценивался через 6 месяцев после начала патогенетической терапии или через 6месяцев после окончания ПВТ. Полный клинический ответ (или ремиссиязаболевания) констатировался при снижении BVAS до 0. Частичный клиническийответ констатировался при снижении индекса активности на 50% и более посравнению с исходным значением.Рецидив у больных с полным клиническим ответом регистрировался привозобновлении симптомов и увеличении BVAS более 0; у больных с частичнымответом - при нарастании симптоматики, появлении новых проявлений,повышении BVAS на 50%.Длительность безрецидивного течения болезни оценивалась с моментанаступления полного или частичного клинического ответа до возобновления(BVAS более 0) или ухудшения (увеличение BVAS на 50%) симптоматики.Вирусологический ответ (или достижение авиремии) оценивалсяприпроведении ПВТ на 4-ой, 12-ой неделях лечения, в конце лечения и через 6месяцев после лечения.
Сохранение авиремии в течение 6 месяцев послеокончания расценивалось как УВО.Иммунологический ответ оценивался через 6 месяцев после окончания ПВТили через 6 месяцев после начала иммуносупрессивной терапии. При этом заполный иммунологический ответ принималась нормализация иммунологическихпоказателей (РФ, комплемент), включая элиминацию криоглобулинов, зачастичный – снижение иммунологической активности васкулита (уменьшениезначений РФ, повышение гемолитической активности комплемента).Эффективность иммуносупрессивной терапии в отношении достиженияклинического и иммунологического ответа проанализирована в 46 наблюдениях,124в 31 из которых применялась традиционная иммуносупрессивная терапия, а 15 –селективнаяиммуносупрессивнаятерапияритуксимабом.Группаиммуносупрессивной терапии включала наиболее тяжелых больных, в том числепациентов с генерализованным васкулитом и угрожающих жизни состояниями.Средний индекс активности BVAS у больных, получавших иммуносупрессивнуютерапию, составил 16,2±6,7 (против 7,1±3,9 баллов у больных, получавших толькоПВТ, p=0,001).
В то же время, значимых различий в клинической характеристикебольных, получавших традиционную иммуносупрессивную терапию, и больных,леченных ритуксимабом, не было.Традиционнаяциклофосфамидомиммуносупрессивнаяиплазмаферезами)терапиябыла(ГКСвсочетаниивысокоэффективнасприбыстропрогрессирующем течении васкулита и угрожающих жизни состояниях,позволяя достичь быстрого снижения активности заболевания. Однако, убольшинства (67,7%) больных достигался лишь частичный клинический ответ;полный клинический ответ (достижение ремиссии) наблюдался редко (13,0%больных).При сравнительном анализе эффективности ритуксимаба и традиционнойиммуносупрессивной терапии было продемонстрировано значимое преимуществолечения ритуксимабом в отношении достижения полного клинического ответа,частота которого составила 73,3% и 13,0% соответственно (р=0,001), а такжеиммунологического ответа (полный и частичный ответ у 13,3% и 66,7% против0% и 33%, р=0,015).
Кроме того, установлено преимущество терапииритуксимабомпередтерапиейтрадиционнымииммуносупрессантамивотношении отдельных наиболее тяжелых проявлений васкулита - пораженияпериферической нервной системы (частота ремиссииу 50%против0%,p=0,021), почек (81,8% против 32,1% P =0,02), язвенно-некротического поражениякожи (80,0% против 50,0%, p=0,19). Отмечено значимо более выраженноеснижение уровня BVAS при применении ритуксимаба (c 17,5±8,6 до 1,9±4,6125баллов), чем при лечении иммуносупресантами (с 16,3±5,9 до 4,7±4,7 баллов;р=0,004).Наши результаты соответствуют данным литературы, согласно которымчастота достижения полного клинического ответа при лечении ритуксимабомсоставляла 58 – 83%[171,176, 188], тогда как при лечении традиционнымииммуносупрессантами-8%-16%[70,171,175].Поданнымзарубежныхисследований также отмечена более высокая частота достижения ремиссиипоражения почек (до 50%), полиневропатии(44%), язвенно-некротическогопоражения кожи (87%), а также иммунологического ответа при примененииритуксимаба [57,79,94,160,171].Частота нежелательных явлений при лечении ритуксимабом, составляющая13,3%, была значимо ниже таковой при применении иммуносупрессивнойтерапии- 48,3%.
Основными осложнениями лечения ритуксимабом былиаллергические реакции и повышение печеночных трансаминаз. По даннымлитературы, среди нежелательных явлений при применении ритуксимабаотмечены также инфекционные осложнения и развитие сывороточной болезни.Описано наблюдение обострения васкулита при наличии высокого уровнякриокрита и применении высоких доз ритуксимаба [169]. Однако в большинствеисследований подчеркивается его хорошая переносимость [64,95], в том числепри применении у больных декомпенсированным циррозом печени[148].Нежелательные явления терапии ГКС и другими иммуносупрессантами хорошоизвестны и включают инфекционные осложнения, развитие сахарного диабета,повышение активности печеночных трансаминаз и др.Показанныепреимуществаритуксимабапередтрадиционнойиммуносупрессивной терапией обосновывают рекомендации рассматриватьритуксимабвкачествекриоглобулинемическимпрепаратаваскулитом,выбораубольныхнуждающихсявтяжелымHCV-патогенетическойиммуносупрессивной терапии.
Терапия ГКС (в сочетании с циклофосфаном,плазмаферезами) может быть оправдана при угрожающих жизни состояниях.126Оценка эффективности ПВТ проведена в 25 наблюдениях, в 18 из которыхприменялась комбинированная терапия препаратами ПЕГ-ИНФ-α и рибавирина, в7 – монотерапия препаратами стандартного ИНФ-α.Установлено, что УВО достигнут у 12 (48,0%) больных. При этом частотаУВО при проведении монотерапии ИФН-α составила 14,3%, комбинированнойПВТ – 61,1%,что согласуется с данными о частоте УВО при проведениимонотерапии ИФН-α и комбинированной ПВТ у больных ХГС в целом и убольных ХГС с криоглобулинемическим васкулитом в частности (от 44 % до62,5%) [86,132,158].
Негативно влияли на достижение УВО хорошо известныефакторы ответа на ПВТ – стадия цирроза печени, генотип 1 HCV и монотерапияИФН-α.Полная клиническая ремиссия васкулита достигнута у 17 (68%) больных, у12 из которых был УВО. Элиминация криоглобулинов, или достижение полногоиммунологическогоответа,наблюдалосьу8(32,0%),частичныйиммунологический ответ - у 5 (20,0%) больных. Установлена ассоциация какклинического (χ2=20,23, p=0,002) так и иммунологического (χ2=29,11, p=0,005)ответов с достижением УВО. Эти данные согласуются с результатами другихработ, в которых частота достижения ремиссии была в пределах 44-73% и такжеотмечалась ассоциация между УВО и клиническим/иммунологическим ответом,хотя частота полного иммунологического ответа была несколько выше в этихисследованиях (45-52%) [45,55,132,158].В нашем исследовании клинический ответ на ПВТ зависел от степениактивности васкулита до лечения и тяжести его отдельных проявлений, чтосоответствует имеющемуся мировому опыту применения ПВТ у больных HCVкриоглобулинемическим васкулитом.
Хорошо известны иммуностимулирующиеэффекты ИФН-α, которые обусловливают риск обострения васкулита, а такжесочетающихсясоСКГдругихаутоиммунныхсиндромов,чтонередкоограничивает применение ИФН-α–содержащей ПВТ. В литературе описанынаблюдения обострения васкулита при проведении ПВТ, которые чаще всего127касаются поражения почек, невропатии, язвенно-некротического кожноговаскулита [49,50,56,65,97,102]. Эти же проявления наиболее резистентны к ПВТ[7,31,45, 56,132,158]. В нашем исследовании, как и в других работах, отсутствиеклинического ответа и/или развитие обострения васкулита ассоциировались сисходно более активным васкулитом (p=0,04), а также применением монотерапииИФН-α (p=0,056).
Частота клинического ответа на лечение была наиболеевысокойвотношении кожного и суставного синдромов - 87,5% и 80%соответственно.Болеерезистентнымиклечениюбылипоражениепериферической нервной системы, почек: регресс клинических проявлений у 42%и 58% больных соответственно.При сравнительном анализе эффективности ПВТ и иммуносупрессивнойтерапии следует отметить примерно одинаковую частоту достижения полногоклинического ответа при применении ПВТ (68%) и ритуксимаба (73%), значимопревышающую этот показатель при лечении ГКС (13%). Важно, что проведениеПВТ (по сравнению с иммуносупрессивной терапией) характеризовалось болеевысокой частотой достижения полного иммунологического ответа. Однако,больные, получавшие ПВТ, имели значимо более низкий индекс активности(BVAS 6,4±4,5 баллов), чем больные, у которых проводилась терапияритуксимабом и ГКС (17,5±8,5 и 16,3±5,9 баллов соответственно) и, тем не менее,у части больных активность васкулита создавала риск обострения его припроведении ПВТ.Эти данные обосновывают рекомендации изолированного примененияИФН-α–содержащей ПВТ только у больных, имеющих нетяжелые формы HCVкриоглобулинемического васкулита.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
