Диссертация (1141186), страница 22
Текст из файла (страница 22)
У больных тяжелыми формами васкулитаИФН-α–содержащая ПВТ может назначаться только после снижения активностиваскулита в результате иммуносупрессивной терапии. Данный подход кприменению ПВТ, включающей препараты ИФН-α, соответствует рекомендациямдругих исследователей и экспертных групп [72,95,151,161].128Впоследниегодыпоказанопреимуществосочетаннойтерапии,заключающейся в назначении ритуксимаба с последующей ПВТ. Преимуществозаключается не только в возможности проведения ИФН-α–содержащей ПВТ безриска обострения, но и в более быстром достижении клинической ремиссии,болеевысокойчастотедостиженияремиссиипораженияпочекииммунологического ответа [71,161]. В нашем исследовании подобная сочетаннаятерапия проведена лишь у 6 больных, что не позволило получить статистическизначимых различий при сравнительной оценке этой терапии и изолированнойПВТ.
Однако снижение активности и тяжести васкулита в результате терапииРитуксимабом позволило у всех 6 больных с исходно тяжелым HCVкриоглобулинемическим васкулитом (BVAS 19,0± 5,7 баллов) провести ПВТ вполном объеме, а также добиться УВО и клинического ответа у 3 (50,0%) и 5(83,3%) больных соответственно.В 1 из этих 6 наблюдений сочетанная терапия привела к ремиссии В-НХЛ.Еще в 1 нашем наблюдении HCV-ассоциированной В-НХЛ ПВТ проводилась последостижения ремиссии гематологического процесса в результате предшествующейхимиотерапии,включавшейритуксимаб.Нашиединичныенаблюдениясогласуются с результатами исследований, показавшими эффективность ПВТ вдостиженииремиссииHCV-ассоциированнойВ-НХЛнизкойстепенизлокачественности [115, 133, 157, 185, 187], а также с мнением о большейэффективности сочетанной терапии ритуксимабом и ПВТ [161] и о необходимостипредшествующей стандартной химиотерапии у больных с агрессивным типом ВНХЛ, после которой рекомендуется проведение ПВТ для снижения рискагематологического рецидива [146].При оценке клинических факторов, определяющих вероятность достиженияремиссииваскулитаприпроведениииммуносупрессивнойи/илиПВТ(монофакторный анализ), установлено отрицательное влияние на достижениеклинического ответа следующих факторов: наличие цирроза печени, высокая129вирусная нагрузка, снижение гамма-глобулинов, высокая активность васкулитабаллов),(BVAS≥15язвенно-некротическоепоражениекожи,наличиенефротического синдрома, снижение СКФ≤70 мл/мин, поражение легких.
Средифакторовлеченияприменениеритуксимабаувеличиваловероятностьклинического ответа в 4,5 раза, а противовирусное лечение - почти в 7,5 раз.Врезультатепроведениямногофакторногорегрессионногоанализанезависимым фактором, отрицательно влияющим на достижение клиническойремиссии васкулита при проведении иммуносупрессивной и/или ПВТ, былоналичие тяжелых проявлений васкулита (BVAS≥ 15 баллов).
Независимоеположительное влияние на достижение ремиссии имело применение ПВТ илечение ритуксимабом.Наши данные согласуются с результатами других работ, в которыхпродемонстрированозначимоевероятность достижениярезистентностиотдельныхвлияниеклиническойисходнойтяжестиваскулитаремиссии, а такжеклиническихпроявленийнаотносительнойваскулита(язвенно-некротического поражения кожи, тяжелого поражения почек и сенсо-моторнойполиневропатии)клечению[55,62,70,158].Этиданныеобусловливаютнеобходимость максимально полного и тщательного обследования больных ХГСспризнакамиспециальныхHCV-криоглобулинемическоголабораторных,васкулитаинструментальныхис(повключениемпоказаниям)морфологического методов исследования с целью оценки вовлеченностиразличных органов и систем, а также тяжести их поражения и степени активностиваскулита. Перед терапией особенно тщательно должны быть оценены тяжестьполиневропатии (с применением электронейромиографического исследования) ипоражения почек с оценкой их функции.Полученные данные свидетельствуют также о значимости выбора вариантатерапии и его существенном влиянии на вероятность достижения ремиссии ипрогноз лечения в целом.130Устранение этиологическогофактора в результате ПВТ позволяетрассчитывать на возможность радикального изменения течения и прогноза HCVкриоглобулинемического васкулита, то есть на достижение длительной ремиссииили полного излечения.Течение заболевания после проведенного лечения оценивалось нами у 37 из60 больных, длительность наблюдения за которыми составила от 6 месяцев до 20лет (в среднем 3,5±4,1 года).Установлено преимущество ПВТ в отношенииотдаленных результатов лечения (безрецидивного течения васкулита): частотаразвития рецидива васкулита после проведения ПВТ более чем в 3 раза ниже, чемпослеиммуносупрессивнойтерапии(21,4%против73,9%,p=0,005),адлительность ремиссии значимо больше (30,6±22,7 мес.
против 8,7±9,0 мес,p=0,005). Возможность достижения длительной ремиссии заболевания послеэлиминациивирусаподтверждаетсявисследованияхсдлительностьюнаблюдения 39,7 мес. [158], 48 мес. [161] и 92,5 мес. [105] после проведения ПВТ.В нашей работе различия в частоте развития рецидива (66,7%) идлительности ремиссии (9,3±4,3) при применении ритуксимаба и традиционныхиммуносупрессантов (78,9% и 7,8±9,5 месяцев соответственно) не былизначимыми. Однако следует отметить, что, как и в других исследованиях, прилечении иммуносупрессантами рецидивы развивались после достижения лишьчастичной ремиссии и на фоне продолжающейся терапии.
При примененииритуксимаба рецидивы наблюдаются после отмены лечения и достижения полнойремиссии. При этом повторные курсы терапии ритуксимабом, согласно нашимнаблюдениям и результатам зарубежных исследований [79,176], способны вновьпривести к ремиссии или предотвращать рецидив.ФакторамирискаразвитиярецидиваHCV-криоглобулинемическоговаскулита после ПВТ и/или патогенетической терапии при монофакторноманализе были: уровень BVAS≥15 баллов до лечения, поражение почек соснижениемСКФ≤70мл/мин,поражениелегких,атакжеприменениетрадиционной иммуносупрессивной терапии.
Значимо снижали риск развития131рецидива применение ПВТ и достижение РВО и УВО. При проведениимногофакторного анализа независимыми предикторамиразвития рецидивазаболевания являлись высокая активность васкулита до лечения (BVAS≥ 15баллов) и применение ГКС.Полученные данные о значении элиминации вируса в достижениидлительной клинической ремиссии (или излечения васкулита) обосновываютприменениеПВТвкачествекриоглобулинемическимтерапииваскулитомвыборау всех(изолированноилибольныхвHCV-сочетаниисиммуносупрессивной терапией).ПриналичиипротивопоказанийксовременнойПВТилиеенеэффективности для поддержания клинической ремиссии рекомендуетсяпроведение повторных курсов терапии ритуксимабом.ДлительноенаблюдениезабольнымиHCV-криоглобулинемическимваскулитом после достижения УВО и клинической ремиссии в результате ПВТпоказало,чтоучастибольныхиммунологическийответотсутствует(продолжается или возобновляется активная продукция криоглобулинов).
У 3больных мы наблюдали развитие рецидива васкулита и/или В-НХЛ, несмотря насохраняющуюся авиремию. Два из этих наблюдений были описаны нами ранее[13,14].Подобныередкиенаблюденияописанытакжевлитературе[98,115,119,124,152], как и отсутствие у части больных иммунологического ответа[55,71,131,158,161]иответанамолекулярномуровне(сохраняющаясяолиго/моноклональная пролиферация В-лимфоцитов) [71,108,187].В качестве одной из возможных причин рецидивов СКГ и васкулита последостижения авиремии в литературе обсуждается наличие так называемой«латентной» HCV-инфекции в В-лимфоцитах [98,149].В нашей работе для оценки возможного наличия латентной HCV-инфекциибыли изучены 112 больных ХГС после успешной ПВТ, длительность наблюденияза которыми после достижения УВО составила от 12 до 192 мес (в среднем13256,1±35,4мес).ПрипримененииультрачувствительногометодаПЦР(аналитическая чувствительность 10 МЕ/мл) ни в одном из 112 наблюдений невыявлено РНК HCV в периферических мононуклеарных клетках крови, в томчисле у 13 больных с рецидивом СКГ и у 2 больных с рецидивомкриоглобулинемическоговаскулита(иразвитиемВ-лимфомыводномнаблюдении).
Наши данные согласуются с результатами других исследований,применявших высокочувствительные и высокоспецифичные методы ПЦР, и неподтвердивших наличие латентной HCV-инфекции у больных с рецидивами СКГсиндрома [107,119]. Против наличия латентной HCV-инфекции у больных срецидивамикриоглобулинемическогосиндромасвидетельствуеттакжеотсутствие развития рецидива виремии у таких больных даже при длительномприменении ритуксимаба и других иммуносупрессантов по поводу васкулита какв наших наблюдениях, так и в наблюдениях, описанных в литературе.Более вероятной причиной рецидивов криоглобулинемического синдромаявляетсясохранениевирус-независимойолиго/моноклональнойлимфопролиферации после элиминации HCV.
При этом обсуждалась рольпродукции стимулятора В-лимфоцитов (BAFF) [76,83] повышение уровнякоторого обнаруживается у части больных ХГС со СКГ, в частности приобострениях васкулита, наличии В-лимфомы, а также при проведении ПВТ[83,116,120,168,182]. В нашей работе уровень BAFF в сыворотке крови у 23больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом (в том числе у 14 - в периодобострения, у 5 - после комбинированной ПВТ) не превышал нормальныхзначений ни у одного больного и не отличался значимо от уровня ВАFF среди 32пациентов контрольной группы, не имевших HCV-криоглобулинемическоговаскулита.
Полученные данные согласуются с результатами проведенного ранее вРоссии исследования, в котором также не было отмечено повышения уровняBAFF у больных с HCV-криоглобулинемическим васкулитом (в то время как егоповышение было обнаружено при болезни Шегрена) [37].133Разноречивость результатов исследований, а также обнаружение взарубежных работах повышения уровня BAFF лишь у части больных с HCV-СКГдаютоснованиесогласитьсясмнениемонедостаточнойизученностибиологического значения повышения BAFF у данной категории пациентов[76,83]. По-видимому, необходимо изучение других факторов, в первую очередьмолекулярно-генетических,определяющихвозможностьсохраненияолиго/моноклональной лимфопролиферации после элиминации HCV.Таким образом, у части больных после достижения авиремии сохраняетсяолиго/моноклональная пролиферация В-лимфоцитов и возможны рецидивыкриоглобулинемическогосиндрома.ПоэтомувсебольныеHCV-криоглобулинемическим васкулитом после достижения элиминации HCV иклинической ремиссии нуждаются в пожизненном наблюдении.
Факторы,определяющие сохранение В-клеточной пролиферации и СКГ, являютсяпредметом дальнейших исследований. По результатам нашей работы латентнаяHCV-инфекция в В-лимфоцитах и уровень BAFF не могут рассматриваться вкачестве факторов, предсказывающих развитие обострения (или рецидива)заболевания.В нашей работе показано, что применение ПВТ имеет преимущество посравнению с иммуносупрессивной терапией не только в отношении влияния надлительность безрецидивного течения васкулита, но и в отношении влияния навыживаемость больных.Общая5-и10-летняявыживаемостьсреди60больныхHCV-криоглобулинемическим васкулитом составила 72,8% и 58,7% соответственно. ЕеснижениепосравнениюсвыживаемостьюбольныхХГСбезкриоглобулинемического васкулита связано отчасти с более высокой частотойцирроза печени.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
