Диссертация (1141186), страница 16
Текст из файла (страница 16)
В результате отмеченоначало эпителизации язв, уменьшение выраженности геморрагическихвысыпаний. Но сохранялись массивные периферические отеки, артериальнаягипертензия, нефротический и остронефритический синдромы.Продолжали обнаруживаться криоглобулины II типа и нулевой уровенькомплемента, впервые выявлена моноклональная секреция Mκ, в моче – белокБенс-Джонса κ-типа. При исследовании трепнобиоптата (в ГНЦ РАМН) вкостном мозге выявлена очаговая зрелоклеточная пролиферация В-лимфоцитов,клональных по κ-цепи IgM, CD 19+, CD20+, CD 22+.
При контрольномисследовании костного мозга выявлен ингибитор апоптоза bcl2. ДиагностированаВ-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны. С учетом выявленой В-НХЛ,торпидного течения нефротического синдрома, а также развития ряданежелательных эффектов терапии ГКС, принято решение о назначенииритуксимаба. После снижения дозы ПЗ до 20 мг/сутки проведено 2 в/в введенияритуксимаба по 500 мг с интервалом в неделю, а затем через месяц еще такой жекурс.
В результате полностью эпителизировались язвенно-некротические дефектыкожи, исчезли отеки, нормализовалось АД, ПУ снизилась до 3 г/сутки, повысилсяуровень белков сыворотки, регрессировали изменения в легких.С января 2010 г. после полной отмены ПЗ, начата ПВТ ПЕГ-ИФН-α ирибавирином. Через 12 недель достигнута авиремия (ранний вирусологическийответ), сохранявшаяся и после окончания лечения.При повторнойтрепанобиопсии признаков прогрессирования лимфомы не выявлено, кроме того,отмечено снижение уровня моноклональной секреции Mκ, криоглобулинов,отмечено повышение гемолитической активности комплемента. Протеинуриясоставила 0,76 г/сутки, исчезла эритроцитурия, нормализовались АД, уровенькреатинина.89Через 6 и 24 месяца после окончания терапии по-прежнему констатируетсяавиремия, сохраняется стойкая клиническая ремиссия васкулита: нет рецидивовкожного васкулита, ПУ 0,8 г/с, нет эритроцитурии.
Однако отмечаетсяповышение уровня креатинина до 1,8 г/с, эпизодически повышение АД,изменения со стороны периферической нервной системы при проведенииэлектромиографии: поражение двигательных волокон нижних конечностей спризнаками аксонопатии и миелинопатии, а также грубое аксональное поражениечувствительных волокон. Сохраняется минимальная иммунологическаяактивность: персистирующее небольшое повышение активности РФ, следоваякриоглобулинемия, низкая секреция Mκ, снижение уровня комплемента, чтотребует наблюдения за больным в динамике, проведения повторногогематологического обследования.Таким образом, в данном наблюдении имели место тяжелый HCVкриоглобулинемический васкулит (индекс BVAS 28 баллов) с поражением почек(нефротический и остронефритический синдромы), кожи (язвенно-некротическийангиит), периферической нервной системы (сенсомоторная полиневропатия), атакже поражение легких (фиброзирующий альвеолит) и В-НХЛ.
Активнаясочетанная терапия ГКС и Ритуксимабом позволила достичь регресса основныхпроявлений васкулита и поражения легких, что позволило провести полноценныйкурс комбинированной ПВТ с достижением УВО и длительной клиническойремиссии.ВыраженностьположительногоэффектаПВТнаразличныеклинические проявления значительно варьировала (таблица 20).Наиболее быстрый полный клинический ответ наблюдался в отношениикожного, суставного и лихорадочного синдромов. Частота полного клиническогоответа при этих поражениях составила 87,5,%, 80%, 80% соответственно.
В одномиз наблюдений до лечения имело место язвенно-некротическое поражение кожи.Отмечено полное заживление язвенно-некротических дефектов кожи припроведении комбинированной ПВТ.90Полиневропатия и поражение почек оказались более рефрактерны клечению. Частота полного клинического ответа при поражении нервной системысоставила 42,8%. Ремиссия почечного поражения наблюдалась у 58,3% больных,проявляясь исчезновением эритроцитурии, ПУ, стабилизацией АД.У одного больного с изначально тяжелой нефропатией с нефротическимсиндромом,послепроведенияПВТбездостиженияУВО,отмеченопрогрессирование почечного процесса с развитием в дальнейшем терминальнойпочечной недостаточности.Таблица 20 - Динамика клиническихпротивовирусной терапииКлинический признаки вариант клинического ответа на лечениеСосудистая пурпура, абс, %Полный ответ, абс (%)Отсутствие ответа, абс (%)Язвы кожи голеней, абс (%)Полный ответ, абс (%)Отсутствие ответа, абс (%)Артралгии, абс (%)Полный ответ, абс (%)Отсутствие ответа, абс (%)Полиневропатия, абс (%)Полный ответ, абс (%)Отсутствие ответа, абс (%)Поражение почек, абс (%)Полный ответ, абс (%)Отсутствие ответа, абс (%)проявленийприпроведенииПВТ, n=2516 (64,0)14 (87,5)2 (16,7)1(4,0%)1 (100,0%)10 (40,0)8 (80,0%)2 (20,0)7 (28,0)3 (42,8)4 (57,2)12 (48,0)7 (58,3)5 (41,7)Наличие выраженных аутоиммунных синдромов, в частности выраженнойиммунной тромбоцитопении, аутоиммунной гемолитической анемии, поражениялегких по типу фиброзирующего альвеолита рассматривались в качествепротивопоказаний к ПВТ.
ПВТ проводилась лишь в одном наблюдении91фиброзирующегоальвеолитаприналичииубольноготяжелогоHCV-криоглобулинемического васкулита, а также В-лимфомы. Однако ПВТ былавозможна только после регресса поражения легких и снижения активностиваскулита в результате предшествующей патогенетической терапии (наблюдение5 на стр.86).Оценка иммунологического ответа при проведении ПВТ отражена втаблице 21.Таблица 21 - Иммунологические показатели до и после противовирусной терапии(n=25)ПоказательДо лечения, Через 6 мес. после Значимостьn=25лечения, n=25Наличие криоглобулинов,25 (100,0)17 (68,0)0,005абс (%)РФ,медиана(МКИ), 136 (74-380)78 (10-320)0,0001МЕ/млНаличиеповышенияактивности РФ, асб (%)22 (88,0)13 (52,0)0,12Комплемент меньше 2024 (96,0)10 (16,0)0,003гем.ед, асб (%)В результате ПВТ исчезновение криоглобулинов отмечено у 8 пациентов.Уменьшилось количество пациентов с повышенным РФ, а так же наблюдалосьснижение медианы уровня РФ (136 МЕ/мл до лечения и 78 МЕ/мл после лечения).Восстановление общей гемолитической активности комплемента наблюдалась у14 пациентов, нормализация уровня СРБ у 4 больных.Полный и частичный иммунологический ответ отмечен у 8 (32,0%) и 5(20,0%) из 25 пациентов соответственно.Среди больных с иммунологическим ответом (полным или частичным)значимо чаще регистрировался УВО – 11 из 13(84,6%) больных (χ2 =29,11;р=0,005).
Всего у двух больных иммунологический ответ наблюдался вотсутствие УВО.92Все больные с иммунологическим ответом (полным или частичным)достигли полной клинической ремиссии (р=0,002).Таким образом, можно говорить о тесной взаимосвязи между достижениемиммунологического(полногоиличастичного),клиническогоивирусологического ответов.В группе больных, получавших ритуксимаб и ПВТ (n=6),полныйиммунологический ответ наблюдался у 3 (50,0%) больных, в группе пациентов сизолированной ПВТ (n=19) – у 5 (26,3%) больных. Значимых различий в частотеиммунологического ответа в этих группах не получено.Таким образом,при проведении противовирусного лечения больнымваскулитомHCV-криоглобулинемическимиммунологическийответ(у68,0%иполный32,0%клиническийбольныхответисоответственно)ассоциировались с достижением УВО (у 48% больных). Отрицательнымипредикторами достижения УВО были наличие стадии цирроза печени, первогогенотипа вируса, а так же применение монотерапии ИФН-α.
ПВТ наиболееэффективнаврезистентными котношениикожногоисуставногосиндромов.НаиболееПВТ проявлениями заболевания были поражения нервнойсистемы и почек. Активность васкулита до лечения создавала риск развития егообострения при применении ПВТ. Терапия ритуксимабом у больных тяжелымHCV-криоглобулинемическимваскулитомпозволяетснизитьактивностьваскулита и применить ПВТ с достижением УВО и клинической ремиссии.3.2.4 Факторы, влияющие на достижение клинического ответа у больных HCVкриоглобулинемическим васкулитомРезультаты изучения ряда факторов, способных влиять на достижениеполного клинического ответа (ремиссии заболевания), у больных HCVкриоглобулинемическимваскулитомпредставлены в таблице 22.сразличнымивариантамилечения93Таблица 22 - Факторы, влияющие на достижение полного клинического ответа налечение у больных HCV-криоглобулинемическим васкулитомФакторыВСтд.ош.
КритерийрОШ (95%ДИ)ВальдаПол, мВозраст>55 летИМТВозрастинфицированияДлительностьИнфицированияГенотип 1Высокая вируснаянагрузка(>800000ME/мл)Цирроз печениГаммаглобулины ≤ 8 г/лАЛТСКФ≤70 мл/минBVAS≥ 15 балловЯзвеннонекротическоепоражение кожиАртралгииПолиневропатия-0,205-0,7920,0050,0230,5170,6060,0620,0300,1571,7100,0060,6040,6920,1910,9370,4370,815 (0,296 – 2,246)0,453 (0,138 – 1,484)1,005 (0,890 – 1,135)1,024 (0,965 – 1,086)-0,0060,0320,0370,8480,113-1,1050,7510,5580,0233,9130,8800,0480,994 (0,9341,057)1,120 (0,257 – 4,882)0,331 (0,111 – 0,990)-1,061-1,1170,5140,5544,2354,0700,0310,0440,27 (0,078 - 0,809)0,327 (0,111 – 0,969)0,003-1,738-1,796-1,3510,0030,6320,5720,6101,1097,5529,8604,1250,2920,0060,0020,0381,003 (0,997 – 1,009)0,176 (0,051 – 0,608)0,166 (0,054 – 0,509)0,25 (0.063 - 0,986)-0,0310,6520,5440,5400,0031,4590,9540,2270,969 (0,334 – 2,813)1,920 (0,666 – 5,534)Поражение почекНефротическийсиндромПоражение легких(васкулит и ФА)В-лимфомаПрименение ПВТ-0,868-1,2610,5760,5472,2685,3140,1320,0210,420 (0,136 – 1,299)0,283 (0,097 – 0.828)-2,0431,0943,4850,0620,130 (0,015 – 1,107)0,6062,0430,8100,5760,56112,582ЛечениеритуксимабомЛечение ГКСДостижение РВО1,5220,6605,318-2,7852,0170,6550,59418,09211,5460,454 1,833 (0,375 – 8,860)0,00017,714 (2,495 –223,854)0.0214,583 (1,257 –16,716)0,0001 0,062 (0,017 – 0,223)0,0017,515 (2,348 –24,054)*ОШ – отношение шансов** ДИ – доверительный интервалПри монофакторном анализе было выявлено, что отрицательно влияющимина достижение клинического ответа факторами были: цирроз печени, высокая94вирусная нагрузка, высокая активность васкулита (BVAS≥ 15 баллов), снижениеуровня гамма-глобулинов (<8 г/л), наличие нефротического синдрома, снижениеСКФ<70 мл/мин, поражение легких (фиброзирующий альвеолит и легочныйваскулит),язвенно-некротическоепоражениекожи,применениеиммуносупрессивной терапии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
