Диссертация (1141143), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Вкладавтора является определяющим и заключается в непосредственном участии навсех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и клиническойреализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и ихвнедрения в практику.Апробация диссертацииПроведена 23 июня 2017 г. на научно-методическом заседании кафедрыпрофилактической и неотложной кардиологии лечебного факультета ФГАОУ ВОПервый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).Внедрение в клиническую практикуОписанная в данной работе схема профилактики тромбоэмболическихосложнений у пациентов с неклапанной фибрилляцией и трепетаниемпредсердий при подготовке и выполнении электрической кардиоверсии с10использованием дабигатрана и других прямых пероральных антикоагулянтоввнедрена в клиническую практику в Университетской клинической больнице №1Первого МГМУ им.
И.М. Сеченова.Степень достоверности и апробация результатовРезультаты диссертационной работы получены на достаточных поразмеру выборках, с применением адекватных методов статистическойобработкиданных.Методыисследованиявыбранывсоответствииспоставленными целями и задачами. Положения, выносимые на защиту, выводы ирекомендации основаны на результатах исследования, достоверность которыхподтверждена актом проверки первичного материала (№ 240/Р от 28.12.2016).ПубликацииПо теме диссертации опубликовано семь печатных работ, в том числечетыре статьи с результатами в журналах, рекомендованных ВАК РоссийскойФедерации.Основные результаты доложены на XI Национальном конгрессетерапевтов (Москва, 2016 г.), IX Региональной школе аритмологов смеждународным участием имени академика В.В.Пекарского "Современныеметоды интервенционной аритмологии" (Томск, 2017 г.), 2-ом МеждународномФоруме АнтиКоагулянтной Терапии (ФАКТ-2017) (Москва, 2017 г.).Объём и структура диссертацииДиссертация изложена на 113 страницах машинописи, иллюстрирована10 таблицами и 19 рисунками, состоит из введения, обзора медицинскойлитературы, обсуждения полученных результатов, выводов, практическихрекомендаций и списка цитируемой литературы, включающего 128 публикаций.111.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1 Риск тромбоэмболических осложнений и их профилактика упациентов с фибрилляцией и трепетанием предсердийФибрилляция и трепетание предсердий увеличивает риск развитиятромбоэмболических осложнений, в частности в пять раз возрастает рискразвития ишемического инсульта. Кардиоэмболический инсульт, возникший нафоне фибрилляции предсердий, протекает значительно тяжелее, чаще приводит клетальному исходу и к более выраженной инвалидизации [71].
С возрастомувеличивается не только распространенность ФП, но и риск возникновенияинсульта. Частота ишемического инсульта возрастает с 2% в год в возрастнойгруппе 50 - 59 лет до более, чем 14% в год среди лиц старше 80 лет [88].
Под"неклапанной" ФП стоит понимать ФП, не связанную с ревматическимпоражениемклапана(преимущественномитральныйстеноз),атакжеискусственными клапанами сердца.1.1.1 Стратификация рискаНаиболее значимой проблемой при лечении фибрилляции предсердийявляется предотвращение тромбоэмболических осложнений, в первую очередьишемическогоинсульта.Важнейшимфакторомвпрофилактикетромбоэмболических осложнений у больных с ФП становится стратификацияриска. Ряд систематических обзоров [62,113] показали, что факторами рискаразвития тромбоэмболических осложнений являются возраст, артериальнаягипертензия, постинфарктный кардиосклероз или дисфункция левого желудочка(ЛЖ), сахарный диабет, предшествующее нарушение мозгового кровообращенияили транзиторная ишемическая атака, женский пол, гормонозаместительнаятерапия и увеличение размера ЛП более 4,5 см [15,18,57,59].
На основании этихданных была создана шкала CHA2DS [50], которая в дальнейшем быладополнена и в виде шкалы CHA2DS2-VASc опубликована в рекомендацияхЕвропейского общества кардиологов 2010 года [117]. Шкала CHA2DS2-VASc12включает в себя: предшествующий инсульт или транзиторную ишемическуюатаку (2 балла), возраст старше 75 лет (2 балла); наличие артериальнойгипертензии (1 балл), сердечной недостаточности (1 балл), сахарный диабет (1балл), любые сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, осложненныеатеросклеротические бляшки аорты, заболевания периферических артерий, в томчисле, реваскуляризация в анамнезе, ампутация в связи с периферическиматеросклерозомилиангиографическиесвидетельствапериферическогоатеросклероза) (1 балл), женский пол (1 балл), возраст от 65 до 74 лет (1 балл).Так, у пациентов с 1 баллом по шкале CHA2DS2-VASc риск инсульта около 1,3%в год, тогда как у пациента с максимумом в 9 баллов этот риск составляет около15% [79].1.1.2 Профилактика тромбоэмболических осложненийМногочисленныеисследованиядоказалиэффективностьантикоагулянтной терапии в профилактике тромбоэмболических осложнений убольных с ФП.
В мета-анализе [58] снижение относительного риска на фонеприема антагонистов витамина К было весьма значительным и составило 64%,что соответствует снижению абсолютного ежегодного риска инсультов от всехпричин на 2,7%.Прямое сравнение между приемом антагонистов витамина К (АВК) иаспирином было проведено в девяти исследованиях, показавших, что АВКзначительноэффективнее,ссокращениемотносительногорисканеблагоприятного исхода на 39%. Бирмингемское исследование по ведениюпожилых пациентов с ФП показало, что антагонисты витамина К (придостижении целевого МНО от 2,0-3,0) были на 52% лучше аспирина в дозе 75мг/сутвсниженииинвалидизирующихпервичнойинсультовконечнойточки(ишемическихили-фатальныхилигеморрагических),внутричерепных кровоизлияний или клинически значимых артериальныхэмболий, при этом не была выявлена разница в риске большого кровотечения13междуварфариномиаспирином[86].ВисследованииACTIVEW,антикоагулянтная терапия была эффективнее комбинации клопидогреля саспирином (сокращение относительного риска на 40%, 95% ДИ 18-56), безразницы в частоте кровотечений между тактиками лечения [32].Убедительныхдоказательствэффективностиибезопасностиантитромбоцитарной терапии, в частности ацетилсалициловой кислоты, всравнении с антикоагулянтной терапией также не получено в другихисследованиях [77,96,94].
Комбинация аспирин-клопидогрель имеет чутьбольшую эффективность, однако, это достигается за счет увеличения рискабольших кровотечений [34].Несколько новых антикоагулянтных препаратов, разработанных дляпрофилактики инсульта при ФП, представлены в двух классах: пероральныепрямыеингибиторытромбина(дабигатранаэтексилат),ипероральныеингибиторы фактора свертывания Ха (ривароксабан, апиксабан).Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающимфармакологическойактивностьюпредшественникомактивнойформыдабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается вЖКТ и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме кровипревращается в дабигатран.
Дабигатран является сильным конкурентнымобратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом вплазме крови. После перорального применения дабигатрана этексилатаотмечается быстрое дозозависимое увеличение его концентрации в плазме кровии AUC. Сmах дабигатрана этексилата достигается в течение 0,5–2 ч.Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха,обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Активация фактораX с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертыванияиграетцентральнуюрольвкоагуляционномкаскаде.Абсолютнаябиодоступность ривароксабана после приема в дозе 10 мг высокая (80–100%).14Ривароксабан быстро всасывается и Cmax достигается через 2–4 ч после приематаблетки.Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор Xa-фактора,обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента.
АпиксабанингибируетсвободныйисвязанныйXa-фактора,атакжеактивностьпротромбиназы. Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при егоприменении в дозах до 10 мг. Апиксабан быстро всасывается из ЖКТ, Cmaxдостигается в течение 3–4 ч после перорального приема.В рандомизированное исследование Randomized Evaluation of Long-termanticoagulant therapY with dabigatran etexilate (RE-LY) [33] были включены 18113пациентов с неклапанной ФП, у которых имелся, по крайней мере, одиндополнительный фактор риска инсульта (инсульт, транзиторная ишемическаяатака или системная эмболия в анамнезе, фракция выброса левого желудочка≤40% или застойная сердечная недостаточность II–IV функционального классапо NYHA в течение последних 6 месяцев, артериальная гипертония, возраст ≥75лет или возраст 65–74 года в сочетании с сахарным диабетом или коронарнойболезнью сердца).
Пациенты двух основных групп получали дабигатран в дозах110 или 150 мг два раза в день, а пациенты контрольной группы — варфарин,дозу которого подбирали на основании МНО (целевой диапазон 2,0–3,0). Втечение2лет(медианадлительностинаблюдения)частотаинсульта(ишемического или геморрагического) и системных тромбоэмболий при лечениидабигатраном в дозе 150 мг два раза в день была меньше на 35% (p<0,001;относительный риск [ОР] 0,66; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,52–0,81).
Вдозе 110 мг два раза в день дабигатран не уступал варфарину по эффективности впрофилактике инсульта и системных тромбоэмболий (ОР 0,90; 95% ДИ 0,74–1,10). Применение дабигатрана в дозе 150 мг два раза в день привело также кзначимомуснижениючастотыкакгеморрагического(p<0,001),такиишемического (р=0,03) инсульта, в то время как при назначении препарата вменьшей дозе было отмечено статистически значимое снижение риска больших15кровотечений (p<0,001). Кроме того, лечение дабигатраном в дозе 150 мг два разавденьассоциировалосьсозначимымснижениемсердечно-сосудистойсмертности и тенденцией к снижению общей смертности на 12% (р=0,051).Таким образом, дабигатран в дозе 110 мг дважды в день не уступал антагонистамвитамина К по эффективности предотвращения инсульта и системных эмболийпри более низкой частоте кровотечений, а дабигатран в дозе 150 мг дважды вдень показал более низкий уровень инсульта и системной эмболии, по сравнениюс АВК, при сравнимой частоте больших кровотечений.
В исследовании RE-LYABLE при длительном лечении частота инсульта и системных эмболий на фонетерапии дабигатраном оставалась низкой и сопоставимой с таковой в первичномисследовании [35].Поэтому пациентам с ≥1 баллов по шкале CHA2DS2-VASc рекомендованадляпрофилактикитромбоэмболическихосложненийпероральнаяантикоагулянтная терапия антагонистами витамина К (при целевом МНО 2,0-3,0,находящемся в терапевтическом диапазоне более, чем 70% времени) или новымипероральными антикоагулянтами [117].Результаты исследования ROCKET AF [101] продемонстрировали, чтоингибитор Xa фактора ривароксабан не уступал варфарину по эффективности впрофилактике инсульта и системных тромбоэмболических осложнений присопоставимой частоте больших кровотечений и нежелательных явлений.Относительный риск геморрагического инсульта и смертельных кровотечений вгруппе ривароксабана был значимо ниже по сравнению с группой варфарина.Однакоприпримененииривароксабанарискжелудочно-кишечногокровотечения был выше по сравнению с варфарином.В двойном слепом рандомизированном исследовании ARISTOTLE [53]ингибиторXaфактораапиксабанпродемонстрировалболеевысокуюэффективность и безопасность в сравнении с варфарином у пациентов cнеклапаннойФП.Частотаосновныхисходов(инсультилисистемнаятромбоэмболия) составила 1,6% в год в группе варфарина против 1,27% в год в16группе aпиксабанa: снижение относительного риска (ОР) на 21% по сравнению сварфарином (p=0,01).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
