Диссертация (1141136), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Сам канал дольше находится всостоянии инактивации, из которого он медленнее восстанавливается [9, 25].ГенCACNA1Cкодируетнесколькоизоформα1-субъединицыпотенциалзависимого Сav1.2 канала L-типа [110]. Этот ген экспрессируется вклетках сердца, головного мозга, легких, гладкой мускулатуры в разныхформах.Канал Сav1.2 активируется в процессе деполяризации кардиомиоцита иотвечает за деполяризующий вносящий кальциевый ток (IL,Ca),затем онмедленно инактивируется. Обеспечивает в основном фазу плато ПД. Также он16отвечает за связь между возбуждением и сокращением кардиомиоцита,высвобождая Ca2+ из саркоплазматического ретикулума.
Канал Cav1.2 – самыйважный источник внутриклеточного кальция и снижение его функции,например фармакологическим путем, приводит к снижению сократимостимиокарда.Ранее мутация в этом гене по типу увеличения функции была описана иассоциирована с синдромом Тимоти [109]. Он проявляется удлинениеминтервала QT, высокой вероятностью желудочковых нарушений ритма сердцаимножественнымимальформациями.Неблагоприятныйпрогнозопределяется высокой вероятностью развития аритмий.
Сейчас известна связьмежду геном CACNA1C и укорочением интервала QT, описанная как 4-й типсиндрома укороченного интервала QT (SQTS). При обследовании пациентов сСБ мутации в этом гене были определены у 2 из 82 генотипированных человек[29]. У одного пациента из этой группы была выявлена мутация в генеCACNB2. Электрокардиограмма пациента соответствовала 2-му типу СБ, также обращало на себя внимание укорочение интервала QTc (интервал QT споправкой на частоту сердечных сокращений) в диапазоне 330-370 мс. Ванамнезе пробанд перенес эпизод ВСС с успешной реанимацией.
Среди 10бессимптомных родственников у 6 на ЭКГ так же регистрировалисьспонтанные признаки СБ.Ген CACNB2 кодирует 660 аминокислот b2-субъединицы (Cavb2)кальциевого канала Cav1.2 [113], которые определяют его открытие изакрытие, регулируя ток IL,Ca. Ген экспрессируется в основном в клеткахсердца. Механизм реализации мутации представляется в снижении тока IL,Ca.Фенотипически мутации в гене CACNB2 могут проявляться изолированнымукорочением интервала QT (5-й тип SQT), изолированным СБ или ихсочетанием.Если сравнивать морфологию комплекса QRS у пациентов, достоверноимеющих и не имеющих мутацию в гене SCN5A, наличие мутации значимоудлиняет интервал PQ на ЭКГ и время внутрижелудочкового проведения; HV17интервал при электрофизиологическом исследовании во время программнойстимуляции [24]. Выявление мутации в гене SCN5A у пациентов сфенотипическими проявлениями СБ на ЭКГ не имеет самостоятельнойпрогностической ценности [108].
Пациенты с мутациями в генах CACNA1C иCACNB2должнырассматриватьсякакимеющиепотенциальнокомбинированные формы с синдромом укороченного QT и СБ, однако,вероятно, должны существовать и чистые формы [96].В настоящее время результаты генетического исследования не могутбыть использованы как единственный критерий диагноза и рассматриваютсятолько в комплексе с фенотипом. Подтвержденный генотип не используетсядля стратификации риска, как при других наследственных каналопатиях.Молекулярно-генетическоеисследованиеследуетпроводитьтолькопациентам с 1-м типом СБ.
При обнаружении мутации в типичном гене(SCN5A) для родственников пациента рекомендован каскадный семейныйскрининг. Активное выявление не диагностированных и асимптомныхпациентов позволяет своевременно оценить риск ВСС и предпринять меры поее профилактики. Не смотря на аутосомно-доминантный тип наследования,большинство случаев СБ - спорадические [69].1.2. Клиническая картинаВ период становления и изучения нового заболевания (СБ) четкихкритериев диагностики не существовало. В 2000 г. экспертами в областиаритмологии Европейского общества кардиологов [117] были принятыэлектрокардиографические критерии, согласно которым классифицированы 3типа СБ (рисунок 1).18Рисунок 1.
Варианты типичных изменений ЭКГ при синдроме Бругада.Модифицировано из [23]1.2.1. Типы изменений на ЭКГИзменения ЭКГ при СБ проявляются нарушениями реполяризации идеполяризации при отсутствии значимых структурных изменений миокарда ииных состояний, вызывающих элевацию сегмента ST в правых грудныхотведениях.Первыйтип,описанныйв1992г.[44],характеризовался«корытообразной» элевацией сегмента ST, в точке J достигающей 2 мм или0,2 мВ с последующим отрицательным зубцом Т. Второму типу соответствуетэлевация сегментаST, достигающая 2 мм в точке J, с последующимнисходящим коленом (не ниже 1 мм над изолинией в конечной части) ипозитивным или двухфазным зубцом Т, что вместе образует «седловидную»конфигурацию сегмента ST-T.
Третьему типу соответствует элевациясегмента ST менее 1 мм в своей конечной части любой конфигурации «седловидной» или «корытообразной».19Изменения деполяризации могут варьировать от неспецифических довыраженных нарушений проводимости. Элевация ST может имитироватьБПНПГ, однако отсутствие зубца S в левых и боковых отведениях исключаетнарушения проводимости в правом желудочке.
БПНПГ может бытьпредставлена независимо от отклонения электрической оси сердца (ЭОС)вправо. Отклонение ЭОС влево может быть связано с блокадой переднейветви левой ножки пучка Гиса [69]. Предсердно-желудочковая проводимость,как правило, так же замедлена (PR ≥ 200 мс, HV ≥ 55 мс) [120].Изменения ЭКГ, не удовлетворяющие критериям диагноза, однаконапоминающие СБ, называют СБ-подобными.1.2.2.
ЭКГ-критерии диагнозаСо временем диагностические критерии были пересмотрены в 2005 [25]и 2013 гг. [97]. Действующее положение экспертов (по диагностике и ведениюпациентов с наследственными аритмогенными заболеваниями) гласит, что СБможет быть диагностирован только у пациентов с «корытообразной»морфологией сегмента ST и его элевацией ≥ 2 мм не менее чем в одном правомгрудномотведении,спонтанноилинафоневведенияIклассаантиаритмических препаратов (ААП) у пациентов со спонтанным 2-м или 3-мтипами СБ. Причем электроды могут быть расположены как в 4-м, так в 3-м и2-м межреберных промежутках.Так же замечено, что спонтанные признаки СБ на ЭКГ могутзначительно изменяться со временем (рисунок 2).20Рисунок 2.
ЭКГ 35-летней женщины в динамике с диагностированным 1м типом СБ. Модифицировано из [23]Данные мультицентрового исследования под руководством J. Brugada[24, 39] подтвердили связь ЭКГ феномена СБ с желудочковыми нарушениямиритма сердца и внезапной смертью, что актуализирует вопрос стратификациириска и активного выявления этих пациентов.Неблагоприятный прогноз определен для пациентов со спонтаннымипроявлениями СБ на ЭКГ, особенно в сочетании с синкопальнымисостояниями [98]. С момента появления ЭКГ-критериев число пациентов сдиагностированным СБ постоянно росло.
Кроме зарегистрированных ЭКГ всостоянии покоя было замечено, что ряд физиологических состояний илекарственных препаратов усиливают признаки СБ. К ним относятсясубфебрилитет, нарушения тонуса вегетативной нервной системы, некоторыелекарственные препараты, влияющие на функцию ионных каналов.211.2.3. Провоцирующие лекарственные пробыАнтиаритмические препараты I класса по классификации по VaughanWilliams, известной как «Сицилианский гамбит», блокирующие натриевыеканалы (особенно IC и IA, к которым относятся флекаинид, пропафенон,аймалин, прокаинамид, пилсикаинид), способны увеличить степень элевациисегмента ST у пациентов, ЭКГ покоя которых не удовлетворяет критериямдиагноза. Список рекомендованных препаратов приведен в Таблице 1.Таблица 1Препараты, рекомендованные для проведения провоцирующихлекарственных проб и протокол их введения (модифицировано cофициального портала https://www.brugadadrugs.org/druglist_diagnostic/)МеждународноенепатентованноеназваниеАймалин/AjmalineТорговоеназваниеGiluritmalОбластьклиническогопримененияАнтиаритмическийпрепарат IA классаФлекаинид/FlecainideTambocorАнтиаритмическийпрепарат IС классаПилсикаинид/PilsicainideSunrhythmАнтиаритмическийпрепарат IA классаПрокаинамид/ProcainamideProcanPronestylАнтиаритмическийпрепарат IA классаПротокол проведениялекарственной пробыМаксимальная доза 1мг/кг, вводится за 5 минили болюсами по 10мг/минМаксимальная доза 2 мг/кгили 150 мг, вводитсямедленно за 10 мин илиболюсами по 10 мг/минМаксимальная доза 1мг/кг, вводится за 5 минили болюсами по 10мг/минМаксимальная доза 10мг/кг, вводится за 5-10мин, или болюсами по 100мг/минЛекарственная проба показана только пациентам с СБ-подобнымиизменениями на ЭКГ или 2-м типом СБ для верификации диагноза.
Пациентам22со спонтанным 1-м типом СБ пробу проводить не рекомендуется, так какрезультаты не отразятся на прогнозе и тактике ведения.Лекарственную пробу следует проводить, отслеживая показателигемодинамики и ЭКГ, имея под рукой дефибриллятор, периферическийвенозныйдоступивозможностьоказаниянезамедлительногореанимационного пособия.
Важна точная расстановка грудных электродов свозможностью одновременной или последовательной регистрации правыхгрудных отведений (V1-V2), как в стандартном 4-м, так в 3-м и 2-ммежреберных промежутках. Критерием прекращения пробы являетсявведение максимально допустимой дозы, положительный результат пробы налюбом этапе, развитие желудочковых нарушений ритма сердца, включаяэкстрасистолию или расширение комплекса QRS до 30% по отношению кисходному. Проба расценивается положительной в случае появлениятипичных для 1-го типа СБ изменений ЭКГ как минимум в одном из правыхгрудных отведений, в любом межреберном промежутке со 2-го по 4-й [119].По данным ряда исследований [95, 121], наиболее распространеннымипрепаратами для выполнения лекарственных проб являются аймалин ифлекаинид со значимыми преимуществами аймалина (короткое действие,короткий период необходимого мониторирования ЭКГ после пробы,максимальная чувствительность и специфичность).
Во многих странах,включая Российскую Федерацию, аймалин не зарегистрирован из-за узкихпоказаний – купирование фибрилляции предсердий у пациентов с синдромаВольфа-Паркинсона-Уайта,купированиегемодинамическистабильнойжелудочковой тахикардии и для выявления нарушений проводимости привнутрисердечном ЭФИ [38]. Примечательно, что воспроизводимость пробы слюбым из препаратов разнится [89].Следует отметить, что провоцировать классические или СБ-подобныеизменения ЭКГ способен ряд препаратов из разных фармакологических групп.Среди них - антидепрессанты, в частности амитриптилин [102], соли лития,особенновслучаепередозировки[56].Пациентамучреждений23психиатрическогопрофилядиагнозыСБбылиподтвержденыисоответствовали клинической картине [10].
Антигистаминный препаратдимедрол, назначенный по поводу лабиринтопатии, вызвал корытообразнуюдеформацию и элевацию сегмента ST. Диагноз в дальнейшем былподтвержденпробойсфлекаинидом[88].Кокаин,обладаясимпатомиметической активностью, теоретически может вызывать блокадунатриевых каналов. Описаны единичные клинические случаи характерной дляСБ ЭКГ, не воспроизводимой при введении ААП I класса. Лидокаин,относящийся к ААП IB класса и местным анестетикам, используется длякупирования аритмий, в то время как другой местный анестетик, бупивакин,вызвал приступ желудочковой тахикардии [117]. Диагноз в последующем былподтвержден по ЭКГ и верифицирован генетически (SCN5A).
Подобныйэффект был отмечен при применении ААП IC класса – этацизина [2, 12]. Средиблокаторов кальциевых каналов способность провоцировать ЭКГ-проявленияСБ описана для верапамила [61]. Пропофол - седативное средство, широкоприменяемое в современной медицине. В литературе описан «синдроминфузии пропофола» («propofol infusion syndrome»), который заключается вопасностивнезапнойсмертипациентов,длительноседатированныхпропофолом по поводу черепно-мозговых травм [116]. В ретроспективномисследовании 67 подобных случаев у 6 пациентов были зарегистрированы CБподобные изменения ЭКГ, на фоне которых развился некупируемыйэлектрический шторм.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
