Диссертация (1141107), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Изучить in vitro специфическую активность доксициклина (Россия),цефотаксима (клафорана) (Франция) и цефтриаксона (Россия), используемых9по данным литературы для лечения кожного лейшманиоза, сравнив ихэффективность с меглумина антимонатом (глюкантимом) и между собой.2. В эксперименте на лабораторной модели изучить токсичность препаратов –доксициклина,антимонатацефотаксима(глюкантима)(клафорана),ицефтриаксона,интерферонаальфа-2bмеглуминачеловеческогорекомбинантного (реаферона).3. В эксперименте in vivo дать клиническую характеристику особенностейтеченияЗКЛузолотистыххомяков,использованныхвкачествелабораторной модели.4. Провестисравнительныйантибактериальнымианализпрепаратамиэффективности(доксициклином,монотерапиицефотаксимом,цефтриаксоном), препаратом 5-валентной сурьмы (меглумина антимонатом /глюкантимом) и интерфероном альфа-2b человеческим рекомбинантным(реафероном) при лечении экспериментального ЗКЛ у золотистых хомяков.5.
Обосноватьцелесообразностьчеловеческогоиспользованиярекомбинантногоинтерферона(реаферона)вальфа-2bкомплекснойантилейшманиальной терапии.Научная новизна работыВпервые in vitro проведена сравнительная оценка трех антибиотиков(доксициклина, цефотаксима, цефтриаксона) на промастиготы лейшманий сучетом их min доз, количества протистов в поле зрения и показателяинактивации их подвижности. Установлено лидирование доксициклина ицефтриаксона.Min дозыобоих препаратов приводят к абсолютномуподавлению подвижности возбудителя. Повышение терапевтической дозыпрепаратовнеобосновано.Сравнениеэтих препаратовсмеглуминаантимонатом (глюкантимом) показало их превосходство по всем показателям.Впервые в эксперименте in vivo на золотистых хомяках доказаноотсутствиетоксическогодействияантибиотикадоксициклинаииммуномодулятора интерферона альфа-2b человеческого рекомбинантного10(реаферона) и установлен выраженный токсический эффект препаратов изгруппы цефалоспоринов III поколения–цефотаксима(клафорана) ицефтриаксона.Впервые in vivo доказана высокая противолейшманиальная активностьантибиотика тетрациклинового ряда (доксициклина) при экспериментальномЗКЛ у золотистых хомяков.
На примере цефтриаксона показано несоответствиерезультатов in vitro и in vivo. В первом случае его эффективность была высокой,во втором – животные погибали.Впервыедоксициклинаinиvivoустановленмеглуминафактантимонатаповышенияприэффективностикомплекснойинтерфероном альфа-2b человеческим рекомбинантным.терапиисИспользованиеинтерферона в комплексной терапии свидетельствуют о синергизме данныхпрепаратов. Это патогенетически проявляется в более раннем заживленииязвенного дефекта и элиминации лейшманий из очага поражения призначительном увеличении массы тела животных.Теоретическая и практическая значимость работыПреобладаниеспецифическойактивностицефтриаксонанаддоксициклином в 2,6 раза (2,250 и 5,083) при количественном измерении числапромастигот установлено при min терапевтическая дозе первого препарата,которая в 15 раз больше, чем у второго (0,009 г и 0,0006 г, соотвественно).Только исследование in vivо может дать полную картину их эффективностиЗолотистыехомяки,являющиеся«золотымстандартом»длявоспроизведения экспериментальной модели ВЛ, с успехом могут бытьиспользованы для воспроизведения экспериментальной модели ЗКЛ.Несовпадение результатов эффективности цефтриаксона в экспериментеin vitro с доказанной токсичностью препарата и гибелью животных прииспользовании терапевтической дозы в эксперименте in vivo исключает еговозможность использования в клинической практике.11Доказанныйinvivoфактвысокойпротиволейшманиальнойэффективности антибиотика тетрациклинового ряда (доксициклина) приэкспериментальном зоонозном кожном лейшманиозе у золотистых хомяков,повышение его эффективности в сочетании с интерфероном альфа-2bчеловеческим рекомбинантным, разрешенных для применения в клиническойпрактике у человека, расширяет показания для их использования.Основные положения, выносимые на защиту1.
Доксициклин и цефтриаксон in vitro обладают высокой специфическойактивностью в отношении возбудителя ЗКЛ, значительно большей, чеммеглумина антимоната. Однако min доза первого препарата в 15 раз больше,чем второго.2. Доксициклин, меглумина антимоната (глюкантима) и интерферон альфа-2bчеловеческий рекомбинантный (реаферон) при изучении их токсичности invivo на золотистых хомяках не обладают таковой при увеличениитерапевтической дозы препарата в несколько раз. Выраженной токсичностьюобладают цефотаксим (клафоран) и цефтриаксон.3.
Меглумин антимоната, доксициклин и интерферон альфа-2b человеческийрекомбинантный эффективны при лечении ЗКЛ у золотистых хомяков.Цефтриаксон и цефотаксим (клафоран) в терапевтической дозе вызываютгибель лабораторных животных. Включение в комплексную терапиюинтерферонаальфа-2bчеловеческогорекомбинантногоповышаетэффективность по всем показателям в сравнении с монотерапией.Личный вклад автораАвтором проведен анализ отечественной и зарубежной литературы поизучаемой проблеме, сформулированы цели и задачи, научная новизна ипрактическая значимость, положения, выносимые на защиту.
Разработандизайн исследования. Вся экспериментальная работа in vivo и in vitro срегистрациейполученныхрезультатоввспециальныежурналыи12статистическая обработка полученных данных выполнены самостоятельно.Лично написаны статьи, настоящая диссертация, подготовлены доклады ипрезентации для выступлений на научных конференциях.Внедрение результатов исследованияРезультаты исследования внедрены в учебный процесс кафедрытропической медицины и паразитарных болезней МПФ ФГАОУ ВО ПервыйМГМУ им.
И.М. Сеченова; кафедры кожных и венерических болезней с курсоммедицинской косметологии ФГБОУ ВОмедицинскийуниверситет»МЗРФ;«Смоленский государственныйкафедрыдерматовенерологииикосметологии ФГБУ ДПО «Центральная Государственная МедицинскаяАкадемия» Управления делами Президента РФ; кафедры дерматовенерологииФГБОУ ВО «Оренбургский Государственный медицинский университет» МЗРФ; кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГБОУ ВО «СаратовскийГМУ им. В.И.
Разумовского» МЗ РФ.Степень достоверности и апробация результатовМатериалы исследования доложены и обсуждены на ВсероссийскомЕжегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение ипрофилактика» (С-Пб, 2014); на научно-практических конференциях смеждународным участием «Инфекции и противоинфекционный контроль вдерматологии» (Москва, 2017); на научно-практических конференциях смеждународным участием «Инфекции и противоинфекционный контроль вдерматологии» (Москва, 2018).Апробация диссертации состоялась в Москве 27.08.2018 в Институтемедицинской паразитологии, тропических и трансмиссивных заболеваний им.Е.И.
Марциновского.13Соответствие диссертации паспорту научной специальностиДиссертация соответствует шифру научной специальности: 03.02.11«Паразитология» и формуле специальности. Область исследований при ЗКЛсоответствует пункт 6 (изучение клиники болезни у животных), 7 (разработкановых методов лечения паразитарных болезней).ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них: 2 статьи сматериалами собственных исследований в журналах, рекомендованных ВАКРФ; 3 статьи в рецензируемых журналах ВАК РФ; 1 руководство; 4 тезисаконференций; 2 статьи в журналах, не рецензируемых ВАК РФ.Объем и структура диссертацииДиссертация изложена на 109 страницах машинописного текста.
Состоитиз введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования,4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практическихрекомендаций. Список литературы включает 118 источников, в том числе 44отечественных и 74 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 17 таблицамии 19 рисунками.14ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1.Эпидемиология кожного лейшманиоза (заболеваемость, группыриска, пути заражения)Простейшие рода Leishmania представляют собой обширную группупаразитов, которые передаются от млекопитающего к млекопитающемупосредством кровососущих москитов, 500 видов которых идентифицировано насегодняшнийдень[84].Москитыпитаютсякровьюопределенныхмлекопитающих для откладки яиц.
При включении в пищевую цепочкучеловека происходит его заражение [41; 48; 43]. Природным резервуаромпаразитов являются животные – домашние и дикие собаки, грызуны, лисицы,шакалы, волки, еноты, даманы, ленивцы, трубкозубы, опоссумы, а также крысыи мыши. Считается, что в Индии люди являются основным резервуаромвозбудителя висцерального лейшманиоза (ВЛ).Инфекция человека, вызванная патогенными видами Leishmania иприводящая к хроническим заболеваниям кожи и внутренних органов, имеетсякак в Старом, так и в Новом Свете.
Лейшманиозы являются паразитарнымиэндемичными заболеваниями, которые широко распространены в мире изатрагивают преимущественно экономически неблагополучные слои населенияв сельских районах тропических и субтропических стран [28]. Число стран,являющихся эндемичными по лейшманиозу, постоянно увеличивается. Поданным 2004 года таких стран было 88, из них 67 – в Старом Свете и 21 – вНовом Свете [94]. Спустя 9 лет их уже стало 98 [83]. Более 350 млн. человек,составляющих около 10% населения земного шара, находятся в зоне риска [83].Важно отметить, что по данным ВОЗ, в настоящее время в мире насчитываетсяоколо 12 млн.
больных лейшманиозом [52]. Ежегодное число впервыезарегистрированных случаев лейшманиоза в 2008 году составляло около 40015тыс. [95], а к 2013 году достигло 1,5-2 млн. [83]. В мире эндемичнымирегионами по лейшманиозу являются СреднийВосток (Афганистан, Кипр,Иран, Ирак, Иордания, Израиль, Кувейт, Ливан, Македония, Черногория,Палестина,СаудовскаяАравия,СирияиЙемен);Африка(Камерун,Центральноафриканская Республика, Египет, Гамбия, Ганы, Гвинея, ГвинеяБисау, Кения, Ливийская Арабская Республика, Мали, Мавритания, Марокко,Намибия, Нигер, Нигерия, Оман, Сенегал, Сомали, Судан, Тунис и Уганда);Дальний Восток (Бангладеш, Китай, Индия, Пакистан, Непал и Шри-Ланка);Восточная Европа (Албания, Алжир, Армения, Азербайджан, Болгария, Боснияи Герцеговина, Хорватия, Грузия, Казахстан, Киргизия, Румыния, Словения,Украина, Узбекистан и Туркменистан); Западная Европа (Греция, Франция,Италия, Мальта, Монако, Португалия, Испания и Турция); ЦентральнаяАмерика (Коста-Рика, Доминиканская Республика, Гватемала, Гондурас,Мексика, Никарагуа и Панама); Северная Америка (Соединенные Штаты);Латинская Америка (Аргентина, Белиз, Боливия, Бразилия, Колумбия, Эквадор,Французская Гвиана, Гайана, Парагвай, Перу, Суринам и Венесуэла).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
