Диссертация (1141037), страница 3
Текст из файла (страница 3)
высказано предположение, что наследование ПБ в армянскойпопуляции соответствует моногенной модели с квазирецессивным типомпередачи (частичное проявление гетерозигот при полном проявлении гомозигот)[66].Частотагена,ответственногозаразвитиеПБ,составляет0,154,фенотипическое проявление (пенетрантность) гетерозигот происходит в 4.76%случаев, гомозигот - в 100%, причем гетерозиготами могут быть индивиды толькомужского пола, чем и объясняется превалирование в 1,5-2 раза лиц мужского поласреди больных ПБ.Торосян Е.Х.
выделяет две клинико-этиопатогенетические формызаболевания [66]:малая,проявляющаясяугетерозиготмужскогополаиимеющаяотносительно благоприятное течение (поздняя манифестация, редкиеприступы изолированных клинических форм, отсутствие амилоидоза);манифестная, проявляющаяся у гомозигот обоих полов, с тяжелымтечением (ранняя манифестация, частые приступы смешанной клиническойформы, тенденция к развитию амилоидоза).16У бессимптомных носителей встречаются мутации P369S, M694I, F479L иR42W в гетерозиготном и компаунд-гетерозиготном состояниях, которыеассоциированы с «мягким» фенотипом. Предполагается, что эти мутации такжеимеют низкую пенетрантность [36; 63]. Исследование, проведенное в армянскойпопуляции, позволило установить зависимость пенетрантности от типа мутациигена MEFV [63; 88]. Молекулярно-генетическое исследование контрольнойгруппы (здоровые индивиды) выявило генотипы с 3-4 комплексными аллелями смутацией P369S, на основании чего можно предположить, что мутация P369Sобладает протекторным эффектом в присутствии мутаций 10 экзона.
МутацияP369S обнаруживается в здоровой популяции (4.9%), что достоверно превышаетее частоту среди больных ПБ (0.1%). Также быливыявлены симптомызаболевания у больных, являющихся гетерозиготными носителями мутаций генаMEFV. Среди гетерозиготных носителей по частоте встречаемости и тяжеститечения заболевания превалировали носители мутации M694V. У некоторыхгетерозиготных носителей мутаций V726A, M680I, R761H и E148Q такженаблюдались клинические симптомы, присущие ПБ, требующие проведенияколхицинотерапии [63; 170].Все вышесказанное показывает, что тип наследования остается не до концаясным.Отмечено, что у больных с ПБ наблюдается в основном снижение уровняэкспрессии некоторых классов генов, вовлеченных в процессы регуляциитранскрипции, апоптоза, воспаления и структурного развития мышечных клеток[3; 14; 121].
Обнаружены регуляторные гены, в норме обладающие защитнойфункцией процессов иммунного ответа [102].Ген MEFV экcпрессируется в основном в нейтрофилах, эозинофилах имоноцитах, дендритных клетках, синовиальных фибробластах, но не Влимфоцитах [16; 63; 67; 95; 125]. Ген MEFV кодирует 781 аминокислоты (86kDa)белка пирина (или мареностина), который относится к семейству ядерныхфакторов. Данный белок является регулятором ответа на воспаление на уровнеорганизации цитоскелета лейкоцитов (Рисунок 2).17Рисунок 2 – Структура белка пирина (мареностина)Структура пирина представлена 3 доменами и 2 мотивами: 1) N-концевойдомен – PYN (1−92 нуклеотидной последовательности первичной структурыбелка); 2) bZIP − базовый домен (266−280); 3) мотив − B-boxtypezinc finger (370–412);4)предполагаемыймотивNLS(420−437),состоящийиздвухперекрывающихся сигналов ядерной локализации; 5) С-концевой домен B30.2(580–775), который можно подразделить на 2 субдомена: N-концевой Pry и Cконцевой Spry [11; 13; 103; 168].Трехмернаяструктуравсегобелкаточнонеизвестна,аизвсехвышеперечисленных доменов в PDB (Protein Data Bank) описана структура толькоодного домена − В30.2 (PDB id: 2wl1).
В этом домене локализованы 7 из 8наиболее распространенных мутаций, ассоциированных с ПБ, включая М694V иM680I. В некоторых работах показано, что домен B30.2 взаимодействует скаспазой-1, ингибируя ее, что приводит к гиперпродукции интерлейкина IL-1β,что и запускает аутовоспалительный процесс [11; 102; 168]. Так исследование,проведенное в Армении, показало, что мутации в гене MEFV приводят кзначимым изменениям расположения элементов вторичной структуры белка(изменение угла, поворота и расстояния между аминокислотами), понижению18стабильности третичной структуры домена, а также к определенным структурнымперестройкам [11]. Моделирование молекулярной динамики взаимодействиямутированных вариантов домена B30.2 с каспазой-1 выявили незначительноепонижение энергии взаимодействия в случае мутации M680I (0.21% посравнению с нативным доменом) и сильное понижение в случае мутации M694Vна 36.8% [11].
Полученные данные тесно коррелируют с тяжестью данныхмутаций. Мутация M680I вызывает легкое течение ПБ, имеет слабое воздействиена стабильность третичной структуры домена B30.2 и на энергию взаимодействияс каспазой-1, а мутация M694V (фактор тяжелого течения ПБ) сильно влияет настабильность третичной структуры домена B30.2 и на энергию взаимодействияпоследнего с каспазой-1.На сегодняшний день существуют две гипотезы, объясняющие механизмразвития аутовоспалительного процесса при ПБ [3; 16; 28; 52; 143; 148; 157](Рисунок 3).Рисунок 3 – Аутовоспалительный каскад при ПБ.19Суть «секвестрационной» гипотезы состоит в том, что мутантный пирин неспособен оказывать подавляющее влияние на каспазу 1. Этот фермент необходимдля превращения неактивного про-ИЛ-1β в активную форму.В результатепроисходит гиперпродукция ИЛ-1β, что ведет к развитию воспаления.В гипотезе «пириновой инфламмасомы» пирин подобно криопиринуспособен участвовать в формировании инфламмасомы – внутриклеточногосупрамолекулярного комплекса, участвующего в активизации прокаспазы-1, ичерез нее стимулирующий активизацию системы ИЛ-1β.Основным звеном в развитии приступов ПБ является гиперпродукция ИЛ1β.
Во время приступов у пациентов возрастают также сывороточные уровни ИЛ6, ФНО-α, ррФНО55 и рр ФНО75, рр ИЛ-2 [39; 41]. Более того, вне обострения упациентов с ПБ повышаются сывороточные уровни ИФНγ, экспрессия мРНК ИЛ1β, ИЛ-6 и ИЛ-8 в циркулирующих лейкоцитах, что может указывать нанепрерывно текущее субклиническое воспаление [39; 49; 52; 119; 130].Принимая во внимание периодичность воспалительного процесса при ПБ,наиболее вероятной причиной развития приступов является местная антигеннаястимуляция [3; 47; 50].1.2Клиническая картина периодической болезни у детейМанифестация ПБ возможна в любом возрасте, но чаще всего заболеваниедебютирует до 20 лет: в 60-70 % случаев – до 10 лет; в 80-95% - у пациентов до 20лет, в 5-10% - старше 20 лет [7; 21; 37; 84].
Описаны случаи довольно раннеговозникновения заболевания - в возрасте 2–3 лет и даже с рождения. По данным Е.Х. Торосян [67], возрастные распределения представлены таким образом: от 1 до3 лет — 16,2%, от 4 до 7 лет — 23,4%, от 8 до 12 лет — 38,8%, от 13 до 15 лет —21,6%.Дети первого года жизни заболевают крайне редко. Мальчики болеют в 1,5раза чаще девочек. По данным армянских авторов отмечается «омоложение» ПБ у20детей - увеличение доли больных с ранней манифестацией заболевания, начиная спервых месяцев жизни до 3 лет, с 1,5 до 8,5% [5; 7].Клинически ПБ проявляется возникающими через определенные интервалы(дни — недели — месяцы) стереотипными приступами лихорадки, которым могутсопутствовать болевые синдромы, связанные с развитием неспецифическоговоспаления в серозных и синовиальных покровах [3; 6; 13; 84]. Частота идлительность приступов различается у больных: у некоторы больных приступымогут возникать с периодичностью один раз в 2 нед и чаще, у других — один разв месяц, а у некоторых приступы могут отсутствовать в течение нескольких лет[67; 70].
Между приступами больной, как правило, чувствует себя вполнеудовлетворительно.Типичными клиническими признаками ПБ являются [7; 9; 14; 28; 67; 135;171]:эпизоды лихорадки до 40 °С и выше продолжительностью 12–72 ч;асептический перитонит – острая абдоминальная боль (82–98%);плеврит – острая боль в грудной клетке (30%);артрит, как правило, моноартрит коленного сустава со значительнымвыпотом (75%);перикардит (<1%);рожеподобная сыпь на голенях и стопах;отек и болезненность мошонки у мальчиков и молодых мужчин;Лихорадка является постоянным симптомом, наблюдающимся у 100%больных, и без него диагноз не может считаться достоверным.
Лихорадкавозникает внезапно, часто сопровождается ознобом, в течение нескольких часовдостигает пиковых значений. Лихорадка может предшествовать появлениюостальных симптомов или наблюдаться одновременно с ними. Длительностьлихорадочного приступа составляет обычно 12–24 ч. Некоторые авторы описалислучаи изолированного наличия приступов лихорадки при отсутствии других21симптомов, но чаще всего у данной категории пациентов другие симптомы могутприсоединиться позднее [40; 67; 136].Абдоминальная боль при ПБ характеризуется как «кинжальная» боль,возникающая в результате развития асептического перитонита, и является однимиз частых симптомов ПБ. По данным литературы этот симптом у детейвстречается до 90% случаев [7; 21; 84].
Обычно абдоминальный болевой синдромпоявляется в дебюте заболевания вместе с лихорадкой. На высоте приступа боль вживоте резко выраженная, диффузная. При этом в начале приступа боли могутлокализовываться в какой-либо части живота, в течение 4–6 ч распространяютсяпо всему животу. Продолжительность абдоминального болевого синдромасоставляет 2-3 суток, в отдельных случаях она может длиться около 1 часа илисохраняться до 1-2 недель.
При поверхностной пальпации отмечается резкаяболезненность, выявляются положительные симптомы раздражения брюшины(Щеткина–Блюмберга и др.). У пациентов с ПБ данная симптоматика нередкослужит причиной неоправданных хирургических вмешательств [13; 15; 80].Кроме абдоминального болевого синдрома, у больных с ПБ могут отмечатьсядругие симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта: задержка стула игазов, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, во время разгара приступа послабление стула с обильной дефекацией или диарея [15].Торакальная симптоматикаИнтенсивная боль в грудной клетке обусловлена асептическим плевритомили, в редких случаях, перикардитом. Торакалгии изолированно встречаются влишь 8% случаев [23],в сочетании с абдоминальным синдромом — в 30%случаев[7,13]. Боли в грудной клетке могут носить как локализованный, так идиффузный характер. Динамика болевой симптоматики при торакалгиях обычносоответствует абдоминальному болевому синдрому при ПБ, но торакалгии могутсохранятся и до 3–4 дней.Суставной синдромЧастота поражения суставов при ПБ варьирует от 35 до 80% [7; 14].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
