Диссертация (1141037), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Распределение детей по возрастным группам былоследующим: 4-6 лет – 14 больных, 7-11 лет – 25 больных, 12-16 лет – 27 больных.Из них: 27 детей находились вне приступа ПБ и 39 детей – в приступном периодеПБ. Критерием включения в основную группу было наличие у ребенка диагнозапериодическая болезнь абдоминальной или смешанной формы, подтверждѐнногомолекулярно-генетическимисследованием.Критериемисключенияизисследования считали отсутствие подтвержденного молекулярно-генетическимисследованием диагноза периодическая болезнь у ребѐнка или отказ пациента отучастия в исследовании.Пациенты находились на лечении в гастроэнтерологическом отделении (зав.отделением - к.м.н.
М.А. Ратникова, к.м.н. Борисова Е.В.) университетскойдетской клинической больницы ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. СеченоваМинздрава России (Сеченовский Университет) (директор - проф., д.м.н. Н.А.Геппе).Группу сравнения составил 61 ребенок с функциональной и органическойпатологией ЖКТ, сопоставимые по полу и возрасту с основой группой, изкоторых 39 пациентов были мальчики, 22 – девочками.Включение детей вгруппу сравнения производилось после исключения эрозивно-язвенных процессовв ЖКТ, органической патологии печени и поджелудочной железы.9Клинико-лабораторное обследование включало: сбор анамнеза заболеванияи семейного анамнеза, общий и биохимический анализ крови, молекулярногенетические исследование гена MEFV, определение концентрации амилазы вмоче, копрологическое исследование с оценкой копрологических синдромов(Денисов М.Ю., Плетнева Н.Г.
1999), определение уровня панкреатическойэластазы-1 в кале.Инструментальныеметодыобследованиявключали:эзофагогастродуоденоскопию с определением уровня обсемененности Н. pylori спомощью системы «Хелпил-тест», ректороманоскопию или колоноскопию сзаборомбиопсийногоисследованием,материалаисследованиеипоследующимбиоптатовпрямойморфологическимкишкинаамилоид,ультразвуковое исследование моторной функции желчевыводящих путей сприменением желчегонного завтрака (в качестве которого применялся препарат«Хофитол» в дозе 3 мл или 5 мл в зависимости от возраста больного) (Пыков М.И., Иззатдуст Ф. Н., 2007), ультразвуковое исследование поджелудочной железы спрандиальной нагрузкой (Римарчук Г.В., Полякова С.И. 2001), оценивающее еефункциональноесостояние.ДиагнозфункциональныхнарушенийЖКТутсанавливался на основании Римских критериев IV (Бельмер С.В., Хавкин А.И.,Печкуров Д.В, 2016).
Оценка тяжести ПБ проводилась в соответствии смеждународными критериями Tel Hashomer (Livneh A, 1997).Статистическаяобработкаполученныхданныхбылапроведенасиспользованием компьютерной программы Microsoft Office Excel «Пакет анализа»2013 и пакета прикладных программ SPSS 15.0.Положения, выносимые на защиту1. Приведены новые объективные данные о частоте, клинических проявленияхэрозивных изменений слизистой оболочки и функциональных нарушенийжелудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и билиарной системыу детей с периодической болезнью.102.
Мутации гена MEFV коррелируют с частотой и течением функциональнойпатологии желудочно-кишечного тракта.3. Разработанный алгоритм патогенетической терапии функциональныхнарушенийЖКТмикросферическимиферментнымипрепаратамииселективными спазмолитиками, приводит к уменьшению абдоминальногоболевого синдрома, уменьшению частоты приступов и хирургическихвмешательств.Личный вклад автораАвтору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования,анализе и обобщении полученных результатов. Автором лично проведеномоделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая истатистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученныхрезультатов.Вкладавтораявляетсяопределяющимизаключаетсявнепосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, ихэкспериментально-теоритической,клинической,лабораторнойиинструментальной реализации до обсуждения результатов в научных результатовв научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.Апробация диссертации:Материалы диссертации должены и обсуждены на:1.Научно-практическойконференции,посвященнойпамятиН.Ф.Филатова, В.И.
Молчанова, Ю.Ф. Домбровской, Л.А. Исаевой.Актуальные вопросы педиатрии, 2016г.2.II Московском городском съезде педиатров. «Трудный диагноз впедиатрии». Преодолевая барьеры. Мультидисциплинарный подход,2016г3. XIнаучно-практическаяконференция«Совершенствованиепедиатрической практики: от простого к сложному» 2017г11Диссертация апробирована 31 августа 2017 года на заседании кафедрыдетских болезеней лечебного факультета ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (Сеченовский Университет).Внедрение в практикуРезультаты, полученные в ходе исследования, внедрены в лечебныйпроцесс гастроэнтерологического отделения УДКБ, в учебный процесс кафедрыдетских болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.
И.М.Сеченова (Сеченовский Университет), используются в лекциях и практическихзанятий у студентов, клинических ординаторов и аспирантов.ПубликацииПо материалам диссертации опубликовано 4 научных работы: 1 из них взарубежных источниках, 2 – в журналах, рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ.Объём и структура диссертацииДиссертация изложена на 182 страницах машинописного текста, включаетвведение, обзор литературы, материалы и методы, 9 глав собственныхнаблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации и списоклитературы. В работе представлено 35 рисунков и65 таблицы. Списокиспользованной литературы содержит 173 источника, из которых – 76отечественных и 97 зарубежных.12ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫПериодическаяболезнь(синонимы:семейнаясредиземноморскаялихорадка, армянская болезнь, пароксизмальный синдром Джэйнуэя–Мозенталя,периодическийнаследственноеперитонит,синдромРеймана,аутосомно-рецессивноеболезньСигала–Маму)заболевание,-проявляющеесяпериодически рецидивирующим серозитом и частым развитием амилоидоза.Первое сообщение о ПБ относится к 1908 году, когда был описан случай у16-летнейдевушки-еврейкиповторяющихсяприступовлихорадки,абдоминальных болей и лейкоцитоза [3; 7; 13; 14; 40; 67].
S.Siegal в 1945 годуописал 10 случаев под названием “доброкачественный пароксизмальныйперитонит” (benign paroxysmal peritonitis) у лиц еврейской национальности [153].А в 1948 году H.Reimann применил термин “периодическая болезнь” дляобозначения заболевания, встречающегося преимущественно у лиц еврейскойнациональности и протекающего с периодически возникающими приступамиабдоминальных болей, лихорадки, артропатии и крапивницы [147]. Несколькоранее, в 1938 голу Л.А.Оганесян также описал подобное заболевание у лицармянской национальности [45]. В России большой вклад в изучение ПБ внесакадемик Е.М.Тареев и его школа (О.М.
Виноградова и др.) [20].Еще совсем недавно ПБ считалась редкой патологией, которая в основномвстречалась у народов средиземноморского бассейна (евреи-сефарды, турки,армяне, арабы).Но в настоящее время отмечается тенденция ростазаболеваемости и расширения «географии» распространенности данной болезни всвязи с миграцией населения и ростом числе межэтнических браков [91; 111].ПорезультатамбазыданныхОрфанныхболезней(http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php) в мире этим заболеванием страдаютболее 100 тысяч пациентов [19; 62; 111]. Частота носительства мутантныхвариантов гена колеблется от 1:5 у евреев-сафардов и турок до 1:56 у арабов [79;98].
Последними тенденциями являются рост заболеваемости среди армянскихдетей [5], а также увеличение количество случаев ПБ по всей Европе (Франции,13Греции, Италии, Бельгии) из-за исторических и недавних миграций [91; 94; 111].Фиксируется рост заболеваемости и странах Юго-Восточной Азии и Японии [111;169]. В Российской Федерации также наблюдается рост заболеваемости иносительства генетических мутаций [31; 32; 33; 34; 36; 40; 61; 68; 71; 72].Возможно, это связано с многонациональностью нашей страны, ростом числамежнациональных браков, миграцией населения внутри страны и улучшениемкачествадиагностики(доступностьгенетическихисследований).Всевышесказанное диктует необходимость исследования различных аспектов ПБ.В настоящеевремяПБ относитьсяк группе аутовоспалительныхзаболеваний.
Данный термин введен в 1999 г. Д. Кастнером [121]. Это группамоногенных заболеваний, которые обусловлены мутациями в генах, участвующихвреализациихарактеризуютсяиммунногоответаотсутствиемсистемыаутоантителврожденногоилииммунитетаантигенспецифическихиT-лимфоцитов. Периодическая болезнь входит в подгруппу «периодическиелихорадки» и является наиболее распространенной формой заболеваний изданной подгруппы [12; 17; 22; 57; 60; 61; 71; 78; 94; 123].С 2002 года существует проект EUROFEVER в рамках педиатрическогоревматологического европейского сообщества (PRеS)/PRINTO, в настоящее времядоступные данные более чем по 3500 пациентам из 67 центров в 31 странах.Однимизважныхрезультатовдеятельностипроектасталосозданиемеждународного регистра пациентов с аутовоспалительными заболеваниями, втом числе и по семейной средиземноморской лихорадке, основной цельюкоторогоявляетсянакоплениеинформацииопациентах,клиническихпроявлениях, исходах и терапии, обеспечение доступности информации дляврачей и пациентов [139].1.1Генетические и патофизиологические аспекты периодическойболезниГенетические исследования ПБ начали проводить Pras M.
и Hevi E.N. вначале 90-их годов прошлого века [145]. Учеными было обнаружено, что ген,14ответственный за развитие ПБ, локализован на коротком плече 16 хромосомы. Сцелью идентификации этого гена проводилось клонирование участка размером 1млн. пар нуклеотидов с использованием полиморфных генетических маркеровтеломерного участка (ген поликистоза почек РКД -1 и ген тубулосклероза TSC) ицентромеров (ген, кодирующий белок, связывающий цАМФ-ответственныйядерный элемент) 16-ой хромосомы [122].В 1997 году двумя независимыми консорциумами – французским (FrenchFMF Consortium) и международным (Intemational FMF Consortium) был определенген MEFV, ответственный за развитие ПБ [7; 13; 14; 59; 63; 77; 163]. Ген MEFVрасположен на хромосоме 16p13.3, состоит из десяти экзонов и кодирует белокмаренострин (French FMF Consortium) или пирин (International FMF Consortium).Подавляющее большинство вариантов мутаций расположены в экзоне 10 междуаминокислотами 680 и 761 [8; 9; 11; 131; 163].
На сегодняшний день, согласнобазе данныхInfevers (база данных мутаций при аутовоспалительныхзаболеваниях), общее текущее число вариантов последовательностей гена MEFVсоставляет более 300 [139] (Рисунок 1).Рисунок 1 – Варианты мутаций гена MEFV [144]15Наиболеераспространеннымимиссенсмутациями(единичныеаминокислотные замены), выявленными у пациентов с периодической болезньюявляются: M694V, M680I, M694I, и E726A [78; 102].
В исследовании,проведенном в Ростовской области, былвыявлен спектр мутаций экзона10 MEFV— M694V, V726A, M680I, R761H, A744S, K695R [36].Древние (возникшие около 2000 лет назад) миссенс мутации с С-концевымучастком MEFV у больных ПБ характеризуются заменой изолейцина на метионин(М680I) и наблюдаются, в основном, у армян, валина на метионин (M694V) иаланина на валин (V726A) наблюдаются у всех этнических групп. Описаны такжеаминокислотные дупликации/делеции, сдвиг в экзоне 2 и носенс-мутация в экзоне10.Некоторые авторы предполагают, чтогетерозиготные мутацииваминокислотной позиций 577 пирина могут иметь аутосомно-доминантный типнаследования [112; 157].Торосян Е.Х.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
