Диссертация (1141037), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Недавние исследования на основе проекта Eurofever [139]и Кохрановский систематический обзор подтвердили, что колхицин являетсяпрепаратом выбора при ПБ,у пациентов с недостаточной эффективностьюколхицина могут быть эффективны антгагонисты ИЛ-1 [160].Колхицин — алкалоид, получаемый из растения Безвременника Осеннего(Colchicum autumnale) (рисунок 4).Рисунок 4 – Химическая структура колхицинаКолхицин состоит из трех гексамерных колец (А, B и С), блокируетполимеризацию внутриклеточного β-тубулина, формируя колхицин-тубулинныйкомплекс с помощью взаимодействия А и С колец и С домена β-субъединицытубулина [1, 88, 103].Колхицин-опосредованное блокирование тубулина препятствует миграциии дегрануляции лейкоцитов. В частности, колхицин подавляет синтез ФНОαмакрофагами,такиххемотаксическихфакторов,каклейкотриенВ4ипровоспалительных факторов - простагландина Е2, циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) итромбоксана А2.
Также снижается высвобождение гистамина из тучных клеток [6,8, 146], фосфорилирование тирозина и продукция супероксидного аниона [149].Адгезия нейтрофилов в эндотелии уменьшается из-за торможения P-, Е- иL-селектина, что приводит к снижению миграции нейтрофилов к местувоспаления при использовании низких доз колхицина, угнетению фагоцитоза и33высвобождения лизосомальных ферментов при высоких дозах колхицина [101;107].
Колхицин также препятствует внутриклеточной сборке инфламмасомкомплекса NALP3 в нейтрофилах и моноцитах и ингибирует активациюинтерлейкина-1β [143]. Все вышеперечисленные свойства колхицина объясняютего противовоспалительный эффект при ПБ. (Рисунок 5)Рисунок 5 – Механизм действия колхицина при ПБМаксимальный уровень колхицина в сыворотке крови достигается в течение1—3 ч независимо от способа введения (перорально или парентерально).Плазменная концентрация колхицина быстро снижается, но экскреция егопродолжается несколько дней, что объясняется длительным временем циркуляциив связаном состоянии.
Около 20% всей дозы колхицина экскретируется почками,следы обнаруживаются в моче в течение 7 дней [1]. Колхицин подвергаетсяметаболизму в печени при участии системы цитохрома С-450, поэтомупрепараты,которыесвязываютсясэтимбелком,могутвлиятьнафармакокинетику и фармакодинамику колхицина [173]. Полная элиминацияколхицина у больных с нормальной функцией печени и почек происходит через 934ч после перорального приема.
Колхицин проникает через плацентарный барьер иобнаруживается в грудном молоке.Первое сообщение о положительном действии колхицина у больных c ПБопубликован 1972 году Голдфингером С. в английском медицинском журнале.Колхицин назначался в пероральной форме в дозе 0.6-1.8 мг в сутки первым пятипациентам с ПБ [115]. Последующие исследования подтвердили эффективностьколхицина у пациентов с ПБ: Гольдштейн и соавт. в 1974 году использоваликолхицин в дозе 1,8 мг/сут в течение 3 месяцев у 10 пациентов с ПБ [116],Dinarello и соавт. в 1974 году назначали 0.6-1.8 мг/сутки в течение 11 месяцев у 11пациентов [107], Земер и соавт. в 1974 г. [173] использовали 1,0 мг/день в течение2 месяцев у 22 пациентов. Профилактическое применение колхицина былоассоциировано со снижением частоты и интенсивности приступов. В другихисследованиях доза колхицина колебалась в диапазоне от 1,0 до 3,0 мг/сутки втечение 15 лет, и был отмечен полный или частичный эффект, доза определяласьтяжестью, продолжительностью и частотой приступов, при этом до 87%пациентов с ПБ ответили на терапию [89].Также известно положительное влияние колхицина на почки.
Колхицинснижает частоту приступов ПБ и препятствует образованию и отложениюволокон амилоида [58; 86]. При уже развившемся амилоидозе почек терапияколхицином уменьшает протеинурию при нефротическом синдроме, еслиповреждение гломерул обратимо [127]. Прием колхицина также можетпредотвратить рецидивы поражения почек после их трансплантации[128].В настоящее время общепризнано, что терапия колхицином должна бытьпожизненной с коррекцией дозы в зависимости от клинических проявлений ивозраста больного. Многие исследования подтверждают, что терапия колхициномявляется безопасной и эффективнойпри длительном применении [120; 138].Лечение колхицином следует начинать как можно раньше после постановкидиагноза.
В педиатрической практике используемые дозы составляют 0,02-0,03мкг/кг в один или несколько приемов, максимальная доза не должна превышать 2мг/сут. Гомозиготность по мутации M694V среди пациентов с симптомами ПБ35ассоциирована с более тяжелым течением, с частым развитием амилоидоза и, помнению некоторых экспертов, является показанием для начала терапии болеевысокими дозами колхицина [50; 112].Колхицин обладает хорошим профилем безопасности, но побочныеэффекты при приеме колхицина часто отмечаются со стороны желудочнокишечного тракта. Терапевтические пероральные дозы колхицина могут вызыватьболи в животе, усиление перистальтики, диарею и рвоту, которые могут бытьвременными при начале приема колхицина или являться дозазависимыми. Такжеможет отмечаться колхицин-ассоциированная лактозная непереносимость исвязанная с ней диарея [138, 159], которая может быть нивелирована с помощьюдиетических ограничений (временное уменьшение молочных продуктов врационе питания), разделением дозы на несколько приемов, снижением дозы,противодиарейными и спазмолитическими средствами.
Более редкими (менее1%), но не менее опасными побочными эффектами являются алопеция, супрессиякостногомозгадиссеминированногореакции(транзиторнаялейкопения),внутрисосудистогогиперчувствительности,свертывания,повышениеуровнядерматит,поражениесиндромпечени,креатинфосфокиназы,миалгии, миастении, олигоспермии, пурпура, рабдомиолиз [161]. Стоит отметить,что колхицин не выводиться при диализе или обменном переливании крови [116;149].Колхицин может использоваться парентерально в виде еженедельныхвнутривенных инъекций у больных с ПБ в тяжелом состоянии, но при этомспособе введения существенно повышается риск токсичности [150].При снижении клубочковой фильтрации доза колхицина доза должна бытьснижена: на 25-35% от обычной дозы при снижении клубочковой фильтрации до20-60 мл/мин/м2 и на 50% от обычной дозы при снижении клубочковойфильтрации менее 20 мл/мин/м2 [161].
Колхицин подлежит отмене у пациентов стяжелой дисфункцией гепатобилиарной системы.По данным литературы около 30-40% больных с ПБ отвечают на терапиюколхицином лишь частично [90], у 5-10% больных отмечается неэффективность36терапии колхицином [135], и у 5-10% существует непереносимость колхицина, восновном из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта[110]. Эти цифры могут варьироваться в зависимости от вариантов мутации генаMEFV, различий в популяциях и влияния окружающей среды на проявлениемоногенных заболеваний [137]. Механизмы, объясняющие неэффективностьколхицина, включают нерегулярный прием колхицина больными с ПБ, снижениеабсорбции в желудочно-кишечном тракте или снижение интралейкоцитарнойконцентрации, что, вероятно, связано с генетическим дефектом, не связанным сПБ [164].В исследовании, проведенном в Армении и включившем 146 детей ввозрасте до 16 лет, отмечено, что дети младшей возрастной группы (до 4,5 лет)женскогопола,являющиесягомозиготамиикомпаунд-гетерозиготами,нуждаются в более высоких суточных дозах колхицина в сравнении с простымигетерозиготами той же возрастнойгруппы.
Также авторами отмеченоиспользование более низких доз колхицина при патологии ЖКТ, особенно приэрозивных процессах, и при патологии ЖКТ у лиц женского пола [51; 52].Данный аспект, возможно, связан с развитием побочных эффектов со стороныжелудочно-кишечного тракта.На сегодняшний день происходит поиск альтернативных терапевтическихметодов для больных с ПБ, не ответивших на терапию колхицином. Такойальтернативой могут стать биологические агенты, в частности ингибиторыфактора некроза опухоли α (этанерцепт, инфликсимаб), ингибиторы ИЛ-1β(этанерцептом, канакинумаб) или блокаторы ИЛ-1 (рилонацепт), и антитела крецепторам ИЛ-6 (тоцилизумаб) [102; 161]. Но использование такой терапии приПБ не является «золотым» стандартом, так как на данный момент проведенылишьнемногочисленные неконтролируемые исследования и биологическиепрепараты назначаются в основном при неэффективности колхицина.
Так внедавнем исследовании отмечено, что у 3 из 14 детей с ПБ при неэффективнойтерапии колхицином, после начала терапии этанерцептом пришлось перейти наанти-ИЛ-1 биологические препараты из-за развития побочных эффектов и/или37лишь частичного ответа на данную терапию [85; 90]. Несколько исследованийпродемонстрировали, что у больных с неэффективной терапией колхицином,может отмечаться положительный эффект при терапии ингибиторами ИЛ-1: 8больных (гомозиготная мутация M694V у 6 больных, гетерозиготная мутацияM694V у 1 больного, без обнаруженных мутаций - у 1 пациента) [85], 20 [96] и 14[85] пациентов с ПБ в других исследованиях получали терапию анакинрой иликанакинумабом с положительным эффектом.
В одной из последних публикацийпоказано, что пациенты с ПБ при неэффективной терапии колхицином, должнырассматриваться как кандидаты для лечения короткодействующими анти-ИЛ-1биологическими агентами (этанерцептом), с последующей терапией препаратами,имеющими длительный период полувыведения (канакинумаб) [59; 117; 159].Изучаютсятакжевозможностиприменениятакихпрепаратов,какпрепараты интерферона-α и талидоммид. Несколько исследований показалиопределенную эффективность ИФН-α, который предотвращал большинствоприступов ПБ у 7 пациентов при неэффективности колхицина в разовой дозе от 3до 10 млн МЕ при подкожном введении или ослаблял интенсивность идлительность приступов (10 больных получали 3млн МЕ в начале приступа) [165;166].
Однако в контролируемом исследовании какой-либо значимый эффект ИФНу больных с ПБ (34 пациента, получавших ИФН 5млн МЕ или плацебо) не былустановлен. Интерферон оказался эффективным лишь в подавлении остроговоспаления ПБ, только если вводился на ранней стадии приступа [167].Талидомидявляетсяиммуномодулятором,ноеговнутриклеточнаяактивность плохо изучена, возможно, он ингибирует ангиогенез, участвует врегуляции адгезии молекулы Е-селектина и молекул клеточной адгезии сосудов(VCAM), влияет на функцию Т-клеток [134]. В последних исследованиях былапоказана некоторая эффективность приема талидомида перорально в дозе 100 мгежедневно у единичных пациентов с ПБ при стойкой лихорадке [152].Во время развития приступа нередко возникает необходимость всимптоматической терапии, так как колхицин неэффективен при купированииуже начавшегося приступа ПБ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
