Диссертация (1140833), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Обнаружено,что уровень ММП-1 часто повышен в клетках базально-клеточного иплоскоклеточного рака кожи и коррелирует со степенью распространенияопухоли и метастазированием [135, 160, 174, 211]. ММП-1 (интерстициальнаяколлагеназа, или коллагеназа 1) является главной протеазой, ответственной заинициацию деградации коллагеновых фибрилл 1 и 3 типа и агрегациюфрагментированного коллагена [146].
Впоследствии протеолиз коллагена,первичноинициируемыйММП-1,поддерживаетсяММП-3,-9[41].Вэксперименте показано, что у мышей с повышенной экспрессией ММП-1 вмодели химически индуцированного канцерогенеза наблюдается ускоренноеформирование опухолей кожи [49].ММПспособствуютвысвобождениюиактивациинаходящихсявмежклеточном матриксе в связанном, неактивном состоянии факторов роста ицитокинов, обладающих проангиогенным действием, что в настоящее времярассматривается как один из главных механизмов опухолевого ангиогенеза [52,173]. К таким веществам относятся трансформирующий фактор роста (TGF),фибробластический фактор роста 1 (FGF-1), инсулиноподобный фактор роста 1(IGF-1) и др. Наиболее ярким примером опосредованного ММП высвобождениябиологическиактивнойформыфактораростаявляетсясосудистыйэндотелиальный фактор роста (VEGF).
Несмотря на то, что в его активациипринимает участие целый ряд ММП, решающая роль в этом процессепринадлежит ММП-9, которая и вносит максимальный вклад в опухолевыйVEGF-опосредованный ангиогенез, дополняющийся прямым расщеплениембазальной мембраны. Фибробластический фактор роста-2 (FGF-2) такжевысвобождается из неактивного состояния путем протеолитического расщепления18.гепаран сульфата при помощи плазмина, тромбина или ММП-9 [52].
Кроме того,ММП облегчают опухолевый ангиогенез, способствуя инвазии эндотелиальныхклеток через базальную мембрану, что является необходимым факторомформированияновыхкровеносныхсосудов.Также,онирегулируютприкрепление эндотелиальных клеток, пролиферацию, миграцию и рост какнапрямую, так и посредством реализации факторов роста [72].Множественные эксперименты, проведенные на лабораторных животных,подтверждают значение ММП в опухолевом ангиогенезе: ММП-2,-9-дефицитныелинии экспериментальных мышей демонстрируют несовершенный ангиогенез;инфильтрация тучными клетками и активация ММП-9 совпадает с изменениембаланса факторов ангиогенеза в сторону преобладания проангиогенных впредраковых новообразованиях в процессе эпителиального канцерогенеза, прочиеисследования на моделях опухолей также подтверждают, что ММП способствуютусилению опухолевого ангиогенеза [22, 46, 91, 195, 209].
Доказательством ролиММП в ангиогенезе может служить и факт того, что эндогенные и синтетическиеингибиторы ММП снижают опухолевый ангиогенез[178]. Важная роль ММП-9 вразвитии эпителиальных опухолей кожи подтверждается и клиническимиисследованиями, так, ранее было показано, что повышенная экспрессия ММП-9коррелирует с развитием базально-клеточного рака, а резкое увеличение синтеза инакопления ММП в базальных клетках эпидермиса выявлено при метатипическомраке кожи [7].С другой стороны, деградация компонентов экстрацеллюлярного матриксаможет приводить к формированию фрагментов с новыми биологическимисвойствами,ингибирующимиангиогенез[158].Так,прирасщепленииматриксными металлопротеиназами 3, 7 и 9 коллагена XVIII типа происходитобразование биологически активного эндостатина [83].
Результатом деградацииколлагена IVα3 типа ММП-9 является появление тумстатина – супрессораангиогенеза, что экспериментально подтверждено при исследовании на ММП-9дефицитных мышах [80, 101]. Таким образом, ММП могут как индуцироватьангиогенез, так и вызывать его подавление, и в зависимости от времени19.экспрессии ММП, доступности субстратов происходит действие в том или иномнаправлении.Суммируя роль ММП в опухолевом ангиогенезе, многие исследователиприходят к выводу, что, вероятно, без их присутствия эндотелиальные клеткибыли бы неспособны пенетрировать экстрацеллюлярный матрикс, что, очевидно,сдерживало бы опухолевый рост [177].ПомимокритическойролиММПвопухолевомангиогенезе,рассматриваемые протеазы участвуют и в регуляции клеточной адгезии,способствуя инвазии опухолевых клеток в окружающие ткани и, в меньшейстепени, развитию метастазов. Так, расщепляя эктодомен мембрано-сзязанногобелка Е-кадгерина, ММП-3, -7 и -9 способствуют ослаблению межклеточнойадгезии, но лишь около 0.01% “отделившихся” опухолевых клеток в процессеопухолевой инвазии способствуют развитию отдаленных метастазов.
[134].ММП-2 же в исследовании in vitro показали способность вызывать нарушениекогезии эпителиальных клеток и, следовательно, способствовать их инвазии вокружающие ткани [81]. В эксперименте показано, что животные ММП-2дефицитной линии мышей демонстрировали снижение темпа опухолевойпрогрессии [91, 202]. Кроме того, исследование европейских ученых показаловозможность вклада УФА в злокачественную трансформацию кератиноцитовпосредством EGFR-зависимого пути, также уменьшающего адгезию клеток друг кдругу (EGFR/бета-катенин, бета-катенин/альфа-катенин/Е-кадгерин пути), гдеММП-1 облегчает клеточную миграцию через компоненты экстрацеллюлярногоматрикса, усиливая инвазивность трансформированных клеток [93].“Ускользание” от иммунного надзора предопределяет быструю прогрессиюзлокачественных опухолей кожи, и среди предполагаемых механизмов данногофеномена был обнаружен опосредованный действием ММП процесс [40, 140,164].
При изучении патогенеза разнообразных злокачественных новообразованийобнаружено снижение экспрессии рецептора интерлейкина-2-а (IL-2Ra) наинфильтрирующих опухоль Т-лимфоцитах, играющего важнейшую роль в росте иразмножении функционирующих Т-клеток [47, 55]. Подавление экспрессии20.данного рецептора вызывает угнетение функции цитотоксических лимфоцитов и,следовательно, способствует иммуносупрессии. Исследования in vitro показали,что ММП-9 инициирует протеолитическое расщепление IL-2Ra и снижаетпролиферативнуюспособностьТ-лимфоцитов.Болеетого,Т-лимфоциты,лишенные IL-2Ra, могут быть устойчивы к Fas-опосредованному апоптозу, чтообъясняет не только обилие Т-лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, но и ихнедостаточную функциональную активность в опухолевом окружении[169].Помимо участия в поздних этапах канцерогенеза, недавнее исследование,проведенное группой ученых Франции и Германии, раскрывает роль ММП винициировании самых ранних стадий немеланомного канцерогенеза в кожепосредствомактивацииматрикснымиметаллопротеиназамипротеазо-активируемого рецептора (PAR-1), приводящей к инициации неопластическойтрансформации кератиноцитов [118].
Кроме того, доброкачественные клеткимогут приобретать свойства злокачественности при повышении активностиММП, а высоко злокачественные клетки становятся менее агрессивными приснижении уровня ММП или при подавлении их протеолитической активности[177].Такимобразом,трансформацииММП-1,-9играюткератиноцитов,ихинвазии,важнуюрольопухолевомвопухолевойангиогенезеиускользании опухолевых клеток от иммунного надзора, принимая участие вважнейшихсобытияхфотоканцерогенеза,создаваямикроокружение,благоприятное для опухолевой прогрессии.Исследования, посвященные проблеме изучения ММП в строме опухолейБКРИПКР,демонстрируютположительнуюкорреляциюмеждузлокачественным инвазивным потенциалом опухоли и высоким уровнем ММП-2,9 [74, 135, 148, 149, 160, 174, 211].
Vanjaka-Rogošić L. et al. продемонстрировалиповышенный риск развития рецидива БКР в опухолях с высоким уровнем ММП-1[190], El-Khalawany M.A. et al. также считают высокий уровень ММП-9 в стромеБКР неблагоприятным прогностическим фактором в отношении развитиярецидива опухоли [59].
Кроме того, Снарская Е.С. и др. изучили экспрессию21.ММП при метатипическом раке кожи, обладающим наибольшим инвазивнымпотенциалом по сравнению с БКР [7].Fisher et al., Quan T. Et al., изучая экспрессию ММП после остроговоздействия УФО, отметили наибольшее увеличение уровней ММП-1,3,9, в товремя как Brennan M. et al., Fagot D. et al. - ММП-1 [28, 61, 66, 154]. Jean C.
et al.продемонстрировалиэффективностьфотопротектораширокогоспектравотношении воздействия УФА посредством оценки уровня ММП-1,-3,-9 in vitro[94]. R Tsukifuji еt al., изучив 16 образцов актинического кератоза, обнаружилиэкспрессию ММП-1 в 25% случаев, экспрессия же ММП-2, -3 зарегистрированане была, причем повышенный уровень ММП-1 исследователи ассоциируют странсформацией в ПКР [184].
Poswar F.O. et al. в исследовании экспрессии ММП9 в строме АК, БКР и ПКР выявили наивысший уровень в образцах ПКР, в товремя как Fabiano O. et al. не выявили значительной разницы в экспрессии ММП9 при данных новообразованиях. Однако, по данным Verdolini R. et al. иHernandez-Perez M. et al. экспрессия ММП-9 при АК в сравнении с ПКРописывалась соответственно сниженной и равнозначной [60, 84, 192].Таким образом, проанализировав иностранную литературу, посвященнуюпроблеме экспрессии ММП в коже человека с дерматогелиозом, оказалось, чтодостаточно хорошо изучен механизм повреждения коллагена, следующий завоздействием ММП после острого воздействия УФИ, исследования жероссийских ученых, посвященные данной проблеме, являются единичными и несистематизированными. Экспрессия же ММП в клинически измененной коже сявлениями фотостарения, поврежденной в результате кумулятивного эффектаУФО, in vivo в зависимости от стадии дерматогелиоза, остается недостаточноизученной, так как большинство исследователей, как иностранных, так ироссийских, фокусировались на изучении уровней ММП в злокачественныхэпителиальных опухолях кожи, меланоме.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
